فیزیولوژی غلظت ادرار (مقاله ترجمه شده)

مقدمه

کلیه پستانداران, اسمولالیته پلاسمای خون را تقریباً ثابت نگه می دارد و غلظت سدیم پلاسمای خون را با استفاده از مکانیسم هایی تقریباً ثابت نگه می دارد که به طور مستقل دفع آب و سدیم را تنظیم می کند. از آنجا که بسیاری از پستانداران دسترسی مداوم به آب ندارند، قابلیت تغییر دفع آب می تواند برای بقا ضروری باشد. از آنجا که سدیم و آنیونهای آن, ترکیبات اسمزی اصلی پلاسمای خون هستند و غلظت های پایدار الکترولیت نیز ضروری می باشند، دفع آب باید توسط مکانیسمهایی تنظیم شود که آن را از دفع سدیم جدا می کند. مکانیسم تغلیظ ادرار, نقش اساسی را در تنظیم دفع آب و سدیم ایفا می کند. هنگامی که مصرف آب برای رقیق نمودن پلاسمای خون به اندازه کافی بزرگ باشد، ادرار رقیق تر از پلاسمای خون تولید می شود. هنگامی که مصرف آب آنقدر کوچک است که پلاسمای خون تغلیظ می شود، ادرار غلیظ تر از پلاسمای خون تولید می شود. در هر دو مورد، میزان دفع املاح ادراری کل و سرعت دفع ادراری سدیم کوچک هستند و به طور معمول در محدوده باریک متغیر می باشند.

در تضاد با دفع املاح، اسمولالیته ادرار به طور گسترده ای در پاسخ به تغییرات در میزان مصرف آب متغیر است. پس از چند ساعت بدون مصرف آب، مانند خواب شبانه، اسمولالیته ادرار انسان ممکن است به∼1,200 mOsm/kg H2O ، در حدود 4 برابر اسمولالیته پلاسما (∼290 mOsm/kg H2O) افزایش یابد. در مقابل، اسمولالیته ادرار ممکن است به سرعت پس از مصرف مقدار زیادی از آب کاهش یابد، مانند آنچه معمولاً در صبحانه رخ می دهد، اسمولالیته ادرار انسان (و دیگر پستانداران) ممکن است تقریباً به 50 mOsm/kg H2O کاهش یابد. اکثر مطالعات فیزیولوژیک مربوط به ساز وکار تغلیظ ادرار در گونه ها (جوندگان، خرگوش) انجام شده است که می توانند به حداکثر اسمولیته های ادرار بالاتر از انسان برسند. به عنوان مثال، خرگوش ها می توانند تا ∼1,400 mOsm/kg H2O, موش های صحرایی تا ∼3,000 mOsm/kg H2O, موش ها و همسترها تا ∼4,000 mOsm/kg H2O ، و نوعی جانور جونده تا ∼7,600 mOsm/kg H2O (که در [1] بررسی شده است) تغلیظ شود.

ویژگی های کلی مکانیسم تغلیظ

ضرب جریان مخالف

ضرب جریان مخالف به فرایندی اشاره می کند که به واسطه آن یک تفاوت اسمولالیته کوچک، در هر سطح از مدولای بیرونی، بین جریان های سیال در اندام های صعودی و نزولی حلقه های Henle، در پیکربندی جریان مخالف برای ایجاد یک تفاوت اسمولالیته محوری بزرگ ضرب می شود. این تفاوت محوری غالباً به عنوان شیب اسمولالیته کورتیو-مدولاری ارجاع داده می شود، زیرا در امتداد محور کورتیکو-مدولاری توزیع می شود. شکل 2, اصل ضرب جریان مخالف را نشان می دهد. پانل های شکل, یک شماتیک از یک حلقه کوتاه Henle را نشان می دهد. کانال سمت چپ نشان دهنده اندام نزولی است در حالی که کانال سمت راست نشان دهنده اندام صعودی ضخیم است. مانع نفوذ ناپذیر- آب, دو کانال را جدا می کند. فلش های عمودی, جریان رو به پایین و کانال سمت چپ و جریان رو به بالای کانال سمت راست را نشان می دهد. فلش های افقی (با جهت-چپ), نقل و انتقال فعال املاح کانال را کانال راست به چپ نشان می دهد. اسمولالیته مایع موضوعی توسط شماره های درون کانال ها نشان داده می شود. پانل های پی در پی نشان دهنده دوره فرآیند ضرب است.

تبادل جریان مخالف

جریان خون به مدولا، نزولی و صعودی، در یک پیکربندی جریان-مخالف متصل شده توسط یک شبکه مویرگی مرتب می شود. شریان های مستقیم کلیه, تعادل اسمزی را از طریق ترکیبی از جذب آب و ترشح املاح به دست می آورند، زیرا آنها آزادانه به آب، اوره و سدیم نفوذپذیر هستند [9]. شریان های مستقیم نزولی کلیه, آب را آزاد می کنند و املاح را جذب می کنند و در عین حال که شریان های مستقیم صعودی کلیه آب را به دست می آورند و املاح را آزاد می کنند. تبادل آب و املاح بین شریان های مستقیم نزولی و صعودی کلیه و بافت میان بافتی اطراف "تبادل جریان مخالف" ارجاع داده می شود.

مکانیسم تغلیظ ادرار: تاریخچه و تئوری

بررسی اجمالی

می توانیم تاریخچه مفهومی مکانیسم تغلیظ را به سه دوره تقسیم کنیم. دوره اول (1942-1971) توسط یک مطالعه انجام شده توسط Kuhn وRyffel [11] راه اندازی شد که پیشنهاد نمودند که تولید یک ادرار غلیظ به ضرب جریان مخالف یک "اثر تک" منجر می شود. Kuhn و Ryffel [11] یک دستگاه کاری ساخت که اصول ضرب جریان مخالف را به طور نمونه نشان می داد. این دوره اول شاهد توسعه بیشتر تئوری فرضیه ضرب جریان مخالف و تولید شواهد تجربی بود که از این فرضیه به عنوان توضیحی برای مکانیزم تغلیظ ادرار مدولای بیرونی [12] پشتیبانی می کند. [14 13] به طور خاص، نقل و انتقال فعال NaCl از اندام صعودی ضخیم حلقه های Henle به عنوان منبع اثر تک مدولاری بیرونی شناخته شد.

مکانیسم تغلیظ ادرار در مدولای بیرونی

اعتقاد بر این است که مکانیسم تغلیظ ادرار به شرح زیر در مدولای بیرونی کار می کند. NaCl به طور فعال از مایع لوله ای اندام های صعودی ضخیم حلقه های Henle به بافت میان بافتی اطراف آن توسط Na-K-2CL نقل و انتقال کننده-همزمان NKCC2 / BSC1در غشای پلاسمایی آپیکال و Na-K-ATPase در غشای پلاسمای بازولیترال نقل و انتقال می شود. این بازجذب فعال NaCl موجب افزایش اسمولالیته مایع میان بافتی می شود و بازجذب اسمزی آب از مایع لوله ای اندام های نزولی و مجراهای جمع آوری را ارتقا می دهد. به دلیل بازجذب مایع از اندام های نزولی حلقه های Henle، مایع ارائه شده به اندام های صعودی دارای غلظت بالایی از NaCl است که به نفع نقل و انتقال فرامخاطی NaCl از مایع اندام صعودی است. (همچنین ممکن است مقداری نفوذ NaCl به مایع اندام نزولی وجود داشته باشد.) بازجذب NaCl موجب رقیق شدن مایع لوله ای اندام صعودی ضخیممی شود، به طوری که در هر سطح مدولاری, اسمولالیته مایع کمتر از لوله و رگ های دیگر است، و به طوری که مایع تحویل داده شده به قشر نسبت به پلاسمای خون رقیق است. علاوه بر این مایع اندام صعودی که وارد قشر می شود که بیشتر توسط بازجذب فعال NaCl از قشر اندام صعودی ضخیم رقیق شده، به طوری که اسمولالیته آن کمتر از اسمولالیته پلاسمای خون است. در حضور واسوپرسین (هورمون ضد ادرار)، مجراهای جمع آوری قشری بسیار نفوذ پذیر به آب هستند و آب کافی برای بازگرداندن مایع به همنوایی با پلاسمای خون دوباره جذب می شود. این بازجذب آب قشری تا حد زیادی بار واقع در مکانیسم تغلیظ ادرار را توسط مایعی که از طریق کانالهای جمع آوری دوباره وارد مدولا می شود کاهش می دهد. در صورت عدم وجود وازوپرسین، سیستم مجرای جمع کننده کلی, دارای نفوذ پذیری محدود به آب است، و حتی اگر مقداری آب دوباره با توجه به گرادیان بسیار بزرگ فشار اسمزی جذب شود، مایعی که نسبت به پلاسما رقیق توسط کانال های جمع آوری به مرز مدولای بیرونی و درونی تحویل داده می شود.

فرضیه مکانیزم منفعل برای مدولا داخلی

در تضاد با مدولای بیرونی، با نقل و انتقال NaCl فعال از اندام های صعودی ضخیم تولیدکننده اثر تک، آزمایشات توبول تزریقی جدا شده خرگوش در اندام های نازک و صعودی, هیچ نقل و انتقال فعال NaCl [35 13] را نشان نداد. در عوض، اندام های نازک صعودی دارای تراوایی های نسبتا بالا به سدیم و اوره بودش در حالی که غیر قابل نفوذ به آب [36] هم بود. در مقابل، اندام داخلی مدولاری نزولی نازک بسیار نفوذ پذیر به آب است، اما دارای تراوایی های اوره و سدیم کم است [37؛ 38]. علاوه بر این، مشخص شده است که اعمال اوره موجب افزایش غلظت ادرار حداکثر در موش و انسان محروم از پروتئین می شود [39]، و شواهد از برخی از گونه ها نشان داده است که با غلظت شبیه به غلظت NaCl [3] اوره تمایل به تجمع در مدولا درونی دارد. چندین مدل مکانیزم تغلیظ مدولاری داخلی منتشر شد که موفق به کسب پذیرش عمومی شدند (در [1] بررسی شده است).

جایگزین های مکانیسم منفعل

جایگزین ها برای فرضیه مکانیزم منفعل اصلی در سه دسته قرار می گیرند. اول، بسیاری از مطالعات شبیه سازی تلاش کرده اند تا نشان دهند که یک نمایش بهتر از آناتومی مدولاری و یا نقل و انتقال فرامخاطی برای بهره برداری موثر از مکانیسم های غیر فعال مورد نیاز است. دوم، تعدادی از مکانیسم های حالت پایدار شامل یک اثر واحد تولید شده در هر دو مجرای جمع آوری و یا اندام نزولی نازک پیشنهاد شده است. سوم، چند فرضیه ارائه شده است که به انقباضات شامل دیوار لگن، و تاثیر آنها بر پاپیلا بستگی دارد. بحث مفصل از گزینه های حالت پایدار شامل کانالهای جمع آوری و یا اندام نزولی نازک را می توان در [1] یافت.

نقش مجرای جمع کننده

نقل و انتقال آب

مجرای جمع آوری، تحت تاثیر وازوپرسین، بخش نفرون است که با تنظیم بازجذب آب، مسئول کنترل دفع آب است. ضرب جریان مخالف در حلقه های Henle گرادیان کورتیکو-مدولاری اسمزی لازم برای جذب مجدد آب را تولید می کند و تبادل جریان مخالف در شریان های مستقیم کلیه, اثر اتلاف جریان عروقی را به حداقل می رساند. با این حال، دفع آب به جزء ساختاری دیگر، سیستم مجرای جمع کننده، نیاز دارد که در قشر شروع می شود و در نوک پاپیلاری پایان می رسد. در صورت عدم وجود وازوپرسین، تمام بخش های مجرای جمع کننده تقریبا نفوذ ناپذیر به آب هستند، به جز برای ترمینالIMCD ، که دارای یک نفوذ آب در حد متوسط ​​و حتی در صورت عدم وجود وازوپرسین [51؛ 52] است. دفع ادرار رقیق نیاز به این ندارد که آب زیادی جذب شود و املاح بسیاری در امتداد مجرای جمع کننده ترشح یابند, زیرا مایعی که اندام صعودی ضخیم را ترک می کند و وارد مجرای جمع کننده قشر می شود, نسبت به پلاسما رقیق است.

نقل و انتقال اوره

اوره نقش ویژه ای در مکانیسم تغلیظ ادرار ایفا می کند. اهمیت اوره از سال 1934 توسط Gamble و همکارانش با توصیف "صرفه جویی در آب در عملکرد کلیه منتسب به اوره " توصیف می شود [39]. بسیاری از مطالعات نشان می دهند که حداکثر توانایی تغلیظ ادرار در پستانداران محروم از پروتئین و یا دچار سوء تغذیه کاهش می یابد و تزریق اوره موجب بازیابی قدرت تغلیظ ادرار می شود (در [1] بررسی شده است). به تازگی، یک موش بیمار UT-A1 / UT-A3 [17]، یک موش بیمار UT-A2[60]، و یک موش بیمار UT-B [61-63] برای داشتن تغلیظ ادرار نقص نشان داده شدند. بنابراین، یک اثر به دست آمده از اوره یا ناقل های اوره باید نقشی را در هر راه حلی برای این پرسش پیدا کند که چگونه مدولای داخلی موجب تغلیظ ادرار می شود.

تنظیم سریع نقل و انتقال تسهیل شده اوره در IMCD

IMCD موش تزریقی, روش اصلی برای بررسی تنظیم سریع نقل و انتقال اوره است. در حالی که این روش داده های کاربردی فیزیولوژیکی مربوطه را فراهم می کند، نمی توان تعیین کرد که کدام ایزوفرم ناقل اوره مسئول برای یک اثر کاربردی خاص در IMCDs ترمینال موش است, زیرا هر دوی UT-A1 و A3 UT-در این بخش نفرون بیان می شوند. مطالعات اخیر نشان می دهد که وازوپرسین هر دوی فسفوریلاسیون و تجمع غشای پلاسمایی آپیکال هر دوی UT-A1 و A3 UT را در تعلیقات تازه جدا شده از IMCDs موش صحرایی افزایش می دهد [78؛ 88]. فسفوریلات های واسوپرسین UT-A1 در سرین های 486 و 499 [89]. جهش هر دوی باقی مانده های سرین موجب حذف تحریک وازوپرسین تجمع غشای پلاسمایی آپیکال UT-A1 و نقل و انتقال اوره می شود [89]. این محل در UT-A3 که توسط وازوپرسین, فسفوریله می شود مشخص نشده است، به جز اینکه هیچ یک از دو محل اجماع PKA درگیر نشوند [80]. UT-A1 از طریق اسناپین در IMCD موش به دستگاه های SNARE ارتباط دارد و این تعامل می تواند از نظر عملکردی برای نقل و انتقال اوره [75] مهم باشد.

تنظیم طولانی مدت ناقل های اوره

واسوپرسین

تجویز وازوپرسین به موش های Brattleboro (که فاقد وازوپرسین هستند و مبتلا به دیابت بی مزه اصلی می باشند) به مدت 5 روز, فراوانی پروتئین UT-A1 را در مدولای درونی کاهش می دهد [99؛ 100]. با این حال، 12 روز پس از تجویز وازوپرسین UT-A1 فراوانی پروتئین [100] را افزایش می دهد. این افزایش تاخیریافته در فراوانی پروتئین UT-A1 مطابق با دوره زمانی برای افزایش محتوای اوره مدولاری داخلی پس از تجویز وازوپرسین در موش Brattleboro [101] است. سرکوب سطوح وازوپرسین درون زا تا دو هفته از دیورز آب در موش های سالم, فراوانی پروتئین UT-A1 را کاهش می دهد [100]. تجزیه و تحلیل پروموتور I UT-A می تواند این دوره زمانی را توضیح دهد زیرا 1.3 KB که شبیه سازی شده است شامل یک عنصر پاسخ cAMP(CRE) نمی شود و cAMP موجب افزایش فعالیت پروموتر [102؛ 103] نمی شود. با این حال، عنصر تقویت کننده نیروی ارتجاعی (TonE) موجود در پروموتر I و اسمولالیته بسیار بالا موجب افزایش فعالیت پروموتر می شود [102؛ 103]. بنابراین، وازوپرسین ممکن است در ابتدا به طور مستقیم موجب افزایش رونویسی ناقل همزمان Na-K-2CL , NKCC2 / BSC1 در اندام صعودی ضخیم [105 104] شود؛ افزایش بازجذب NaCl موجب افزایش اسمولالیته داخلی مدولا می شود که پس از آن رونویسی UT-A1را افزایش خواهد داد.

بسته شدن ژنتیک ناقل های اوره

انسان های مبتلا به افت ژنتیکی UT-B (آنتی ژن Kidd) قادر به تغلیظ ادرار خود بالاتر از 800 mOsm/kg H2O, ، حتی پس از محرومیت از آب در طول شب و تجویز وازوپرسین اگزوژن نمی باشند [106]. موش های بدون UT-B نیز به طور خفیف توانایی تغلیظ ادرار را که توسط بارگذاری اوره بهبود یافته است کاهش می دهند [61؛ 107]. فراوانی های UT-A1 و A3 UT در موش UT-B بدون تغییر باقی می مانند، اما فراوانی پروتئین UT-A2 افزایش می یابد [63]. تنظیم بالای UT-A2 تا حدی موجب جبران افت بازیافت اوره از طریق UT-B می شود و در نتیجه به فنوتیپ خفیف مشاهده شده در انسان های فاقد آنتی ژن UT-B / Kidd و در موش UT-B کمک می کنند. پیش بینی شده است که عدم وجود UT-B نیز (توسط مطالعات مدل سازی ریاضی) به کاهش بهره وری به دام انداختن املاح کوچک در مدولای کلیه و در نتیجه کاهش توانایی تغلیظ ادرار و بهره وری تبادل جریان مخالف منجر می شود [108-110]. بنابراین، بیان پروتئین UT-B در شریان های مستقیم کلیه نزولی و / یا سلول های قرمز خون برای تولید ادرار حداکثر غلیظ لازم است (در [1] بررسی شده است).

بازیافت اوره

مدولای داخلی شامل چند مسیر بازیافت اوره می شود که به غلظت بالای میان بافتی اوره کمک می کند [111؛ 114؛ 115]. مسیر عمده بازیافت اوره, بازجذب از IMCD ترمینال است که به واسطه UT-A1 و UT-A3، و ترشح به اندام نزولی نازک واسطه و به ویژه، اندام نازک صعودی صورت می گیرد (شکل 3، خط 1). در مدولای درونی، مجراهای جمع آوری و اندام های نازک صعودی تقریباً به هم پیوسته هستند [47؛ 48؛ 116؛ 117]. اوره که به اندام های نازک صعودی ترشح می شود, از طریق چند بخش نفرون دارای تراوایی های اوره بسیار پایین حمل می شود, تا زمانی به IMCD ترمینال نفوذ پذیر به اوره برسد.

خلاصه

مدولای کلیه ادرار غلیظ را از طریق تولید یک گرادیان اسمزی گسترش یافته از مرز کورتیکو-مدولاری به نوک مدولاری داخلی تولید می کند. این گرادیان در مدولای خارجی توسط ضرب جریان مخالف تفاوت فرامخاطی نسبتاً کوچک در فشار اسمزی تولید می شود. این تفاوت کوچک، به نام یک اثر واحد، ناشی از بازجذب فعال NaCl از اندام صعودی ضخیم است که موجب رقیق شدن اندام جریان صعودی نسبت به جریان در رگ ها و سایر لوله ها می شود. در مدولای درونی، گرادیان نیز ممکن است با ضرب جریان مخالف از یک اثر واحد تولید شود، اما اثر تک به طور قطع مشخص نشده است. اگرچه این مکانیسم غیر فعال، پیشنهاد شده توسط Kokko و Rector[7] و Stephenson [8] در سال 1972، گسترده ترین فرضیه پذیرفته شده برای اثر تک مدولاری داخلی باقی مانده است، بسیاری از شواهد از مطالعات لوله ها و ریزسوراخ های تزریقی, بی نتیجه یا متغیر با مکانیسم غیر فعال بوده است. زمانی که پارامترهای نقل و انتقال فرامخاطی اندازه گیری شده در شبیه سازی ریاضی استفاده می شود, علاوه بر این، مکانیسم غیر فعال شده پشتیبانی نمی شود.

با این وجود، پیشرفت های مهم اخیر در درک ما از اجزای کلیدی مکانیزم تغلیظ ادرار وجود داشته است. به طور خاص، شناسایی و تعیین محل پروتئین نقل و انتقال کلیدی برای آب، اوره و سدیم، روشنسازی نقش و مقررات اسمولیت های حفاظتی-اسمو، وضوح بهتر روابط آناتومیکی در مدولا، و بهبود در مدل سازی ریاضی مکانیسم تغلیظ ادرار صورت گرفته است. ادامه تحقیق تجربی از نقل و انتقال فرامخاطی و تنظیم آن، در حیوانات نرمال و در موش های بیمار، و ترکیب اطلاعات منجر به شبیه سازی ریاضی، می توانند به طور کامل به روشن نمودن مکانیزم تغلیظ ادرار مدولاری داخلی کمک نمایند.

این مقاله ISI در سال 2009 در نشریه الزویر و در مجله سمینارهای نفرولوژی، توسط گروه پزشکی منتشر شده و در سایت ای ترجمه جهت دانلود ارائه شده است. در صورت نیاز به دانلود رایگان اصل مقاله انگلیسی و ترجمه آن می توانید به پست دانلود ترجمه مقاله فیزیولوژی غلظت ادرار در سایت ای ترجمه مراجعه نمایید.