تصور کنید در یک هوای گرگ و میش، از بلندای کوهی سوار بر پاراگلایدر به سمت مناظر پایین دست پرواز می کنید. ابتدا از چشم انداز بی نظیر با وجود تاریکی نسبی لذت می برید و شناختی کلی از محل پرواز خود بدست می آورید. اما متاسفانه بخاطر یه مشکل فنی وسط دریایی فرود میایید که از بالا مشاهده کرده بودید اما در نقطه ای ناشناخته که هیچ اثری از خشکی در دید شما در محل فرود مشخص نیست. خوشبختانه شنا و غواصی بلد هستید و لوازم موردنیاز برای زنده ماندن در شرایط تا حدودی فوق عادی با شما همراه است. چند متر شنا یا غواصی میکنید یه سری اطلاعات از محل فرود کسب می کنید. مثلا متوجه می شوید که چند متر جلوتر عمق دریا کم می شود و حدس می زنید اگر جلوتر برید شاید بتونید ساحل را پیدا کنید اما در همین حین به کمک چراغ قوه ضدآبی که همراهتون هست، توجه تون به سمت یک ماهی خوشرنگ با نحوه شنای متفاوتی جلب می شود و تا چندین متر برای بیشتر دیدنش به دنبالش حرکت می کنید و ..... .
با این مثال فی البداهه و ساده میخواستم تا حدودی حال زیست شناس های دنیا (خصوصا متخصصین ژنتیک) را در آستانه سال ۲۰۲۰ درک کرده باشید. در این نوشته سعی کردم داستان این مقاله در مجله تحقیقات بالینی (IF=12.3) را ترجمه و تلخیص کنم.
بیست سال پیش فرانسیس کولین شکل زیر را کشید و پیش بینی کرد حالا که داریم به زودی اتمام پروژه ژنوم انسانی را جشن میگیریم، به زودی (اولین پیش بینی ۲۰۱۰ و نهایتا ۱۵-۲۰ سال دیگه) به کلی پزشکی متحول خواهد شد. ولی در آستانه ۲۰۲۰ هنوز احساس می کنیم اول راه هستیم.
اصطلاح پزشکی دقیق یا شخصی که اخیرا به صورت مکرر مورد استفاده قرار می گیرد، بیشتر پیرامون این دیدگاه است که اطلاعات رمزگذاری شده در ژنوم انسان به عنوان عامل اصلی برای پیش بینی، تشخیص و درمان بیماری های انسانی، منجر به پیشرفت های چشمگیری در سلامت انسان می شود. اگر چه این تعریف می تواند فراتر از ژنوم، با استفاده از سطوح دیگر اطلاعات مولکولی حیات توسعه یابد، به علت تقدم دانش ژنومیک بیشتر ملازم آن تلقی می شود.
در ابتدا بر اساس فرضیه بیماری مشترک/واریانت مشترک (common disease/common variant) تصور می شد که با استفاده از روش GWAS و با یافتن واریانت ها یا تنوع رمز های ژنتیکی می توان توضیح بیشتری در مورد خطر ابتلا به بیماریهای پیچیده شایع ارايه داد. اما عدم موفقیت صدها مطالعه GWAS در یافتن رابطه ای بین این واریانت ها و بیماری نشان داد که این فرض در پزشکی دقیق از اساس دچار مشکل است. بجز چند مورد معدود مثل واریانت ژن BRCA در سرطان سینه،بقیه شواهد منجر به تقویت فرضیه نمره خطر چند ژنی (polygenic risk scores) شدند. اساس این فرضیه بر مبنای اثر تجمعی تغییرات حداقلی تعداد زیادی واریانت ژنی مختلف است. نکته قابل توجه در مورد این فرضیه این است که یافته های بر مبنای آن، مانند مدل های پیش بینی سنتی نبوده و به صورت احتمالی رابطه های بین بیماری و واریانت ها بیان می کند. به عبارتی دیگر یافته های ما در مورد ژنها، مثلا در بیماری های قلبی عروقی، چیز زیادی به دانسته های ما در مورد این بیماری با توجه به مدل های سنتی پیش بینی خطر بیماری اضافه نمی کند.
علیرغم موفقیت در جلوگیری از معدودی از واکنش های ناخواسته دارویی، اکثر تحقیقات از این دست نتوانسته اند از ایده استفاده از ابزارهای فارماکوژنومیک برای انواع متداول داروها پشتیبانی کنند. این مسأله در مورد انواع سرطان نمود بیشتری داشته است و مطالعاتی بسیاری در استفاده از اطلاعات ژنتیکی برای دارودرمانی بیماران سرطانی ناموفق بوده اند. در مقابل، ایده های متضاد پزشکی دقیق مانند مطالعه استفاده از یک-قرص-یکسان-برای-همه (one-size-fits-all pill) (حاوی آسپرین ، استاتین، داروی ضد فشار خون و داروی ضد انعقاد خون) در پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی بسیار موثر بوده است.
آیا دانش ژنیتکی منجر به تغییر رفتار می شود؟ به عبارتی دیگر دانستن اینکه یک فرد سیگاری به علت نوع تنوع ژنتیکش جز افراد با خطر زیاد به سرطان هست، مانع از پیوستن او به غیرسیگاری ها می شود؟ خصوصا اینکه تمامی این اطلاعات به صورت احتمالی بوده و بسته به نوع سلول و شرایط محیطی نیز متغیر هستند. اول اینکه تا کنون همچنین ژنی پیدا نشده که با شش برابرشدن ابتلا به سرطان افراد سیگاری ارتباط داشته باشد. ثانیا اینکه یافتن مجموعه واریانت های متعامل می تواند باعث کاهش خطر ابتلا به سرطان بشود نیز تا کنون تایید نشده است.
برای سالهای متمادی، کاربرد بالینی ژن درمانی متوقف شده بود. اگرچه آزمایشات اخیر نتایج امیدوار کننده ای را در چندین بیماری نادر نشان داده است. این موفقیت ها چشمگیر است، اما هزینه های آنها بسیار زیاد است و تامین آن برای سیستم بهداشتی درمانی فعلا متصور نیست. ایده ژن درمانی برای معالجه بیماریهای شایع که در ابتدای دوران ژنومی بسیار بیان می شد، تا حد زیادی کنار گذاشته شده است.
در تمامی این مطالعات، فرض پنهان این بود که ژنوم میزبان، عامل اصلی هر حادثه سلولی است. اما ژنوم به همان اندازه که می تواند کارگردان این سناریو باشد، بازیگر آن نیز هست. ماشه عملکرد ژن ها، اغلب در دست محرک محیطی است.
وعده پزشکی دقیق، تغییر چشمگیر مراقبت از بیمار از طریق روشهای درمانی اختصاصی بود که در نتیجه جلوگیری از ابتلا به بیماری ، بهبود بقا و گسترش دامنه سلامتی بدست می آید. اما تقریباً دو دهه پس از اولین پیش بینی های موفقیت چشمگیرمان، هیچ تأثیری از پروژه ژنوم انسانی نمی یابیم که منجر به افزایش امید به زندگی جمعیت و یا هرگونه اقدامات بهداشت عمومی دیگر شده باشد علی رغم منابع گسترده ای که برای تحقیقات ژنومیک در نظر گرفته شده است. ما باید با چاقی، عدم تحرک و دیابت مقابله کنیم. ما باید به مشکلات سلامت روان که منجر به پریشانی و خشونت می شود، بپردازیم. ما باید آگاهانه خود را برای همه گیری بعدی احتمالی آنفلوانزا آماده کنیم. ما وظیفه داریم از آلودگی مداوم هوا، مواد غذایی و آب جلوگیری کنیم. مباحثی از این دست یادآور سرمایه گذاری های بسیار NIH و موسسات تحقیقاتی دیگر است که پاسخ آنها را در تحقیقات مبتنی بر ژنوم انسانی می دانند و فقط وعده های بیشتری داده اند. متاسفانه برای حل این مشکلات هنوز اقدامات قابل توجهی انجام نشده است.
