مقاومت به دارو: مصرف مکرر داروهای مسکن ممکن است باعث شود که بدن به آنها مقاومت پیدا کند و دیگر به خوبی به آنها پاسخ ندهد.
دوز ناکافی: در برخی موارد، دوز داروهای مسکن ناکافی است و برای کاهش درد باید دوز بالاتری مصرف شود.
تداخل با داروهای دیگر: مصرف همزمان داروهای مسکن با داروهای دیگر ممکن است باعث کاهش اثربخشی داروهای مسکن شود.
بیماریهای همراه: برخی بیماریها مانند مشکلات کلیوی، بیماریهای عصبی و یا بیماریهای دیگر ممکن است باعث کاهش اثربخشی داروهای مسکن شوند.
نوع درد: داروهای مسکن برای برخی از انواع درد کارآمد نیستند. به عنوان مثال، برای درد عصبی، داروهای دیگری مانند آنتیدپرسانتها ممکن است موثرتر باشند.