کاشت خربزه نیازمند رعایت شرایط خاصی است. این گیاه در دمای ۱۲ تا ۱۵ درجه سانتی‌گراد جوانه زده و در دمای ۲۵ تا ۳۵ درجه سانتی‌گراد به خوبی رشد می‌کند. خربزه و طالبی در خاک‌های شنی یا سیلتی لومی حاصلخیز بهترین رشد را دارند و برای رشد مناسب، خاک باید دارای pH بین ۶ تا ۷ باشد.
این گیاه به عناصر کلسیم، پتاسیم، ازت و فسفر نیاز دارد. بوته‌ها بیشتر کلسیم را مصرف می‌کنند، در حالی که گوشت و بذر میوه دارای مقادیر قابل توجهی ازت و پتاس هستند که از خاک گرفته می‌شوند. برای اطمینان از اینکه خاک دارای مواد مغذی کافی است، ممکن است نیاز به افزودن کودهای شیمیایی باشد.
کودهای شیمیایی در مراحل پایانی آماده‌سازی بستر بذر استفاده می‌شوند و مقدار و نوع آن بستگی به حاصلخیزی و نوع خاک دارد. کود ازت به صورت یک سوم قبل از کاشت، یک سوم پس از تنگ کردن مزرعه و یک سوم در زمان آغاز میوه‌دهی استفاده می‌شود. استفاده دیرهنگام از کود ازت می‌تواند بلوغ و رسیدن میوه‌ها را به تأخیر بیندازد.
کود سولفات پتاسیم قبل از کاشت به خاک اضافه می‌شود، اما کلرور پتاسیم باید به صورت سرک و در زمان آبیاری استفاده شود. در خاک‌های شور، استفاده از کود سولفات پتاسیم قبل از کشت توصیه می‌شود. علاوه بر این، استفاده از کودهای آلی مانند کود دامی در تولید محصولات ارگانیک و افزایش عملکرد خربزه مفید است.
