در شماره سوم نشریه ایده آل، به سراغ خانم دکتر صدیقه اسد رفتیم، هیئت علمی بیوتکنولوژی دانشگاه تهران و متخصص در حوزه آنزیم ها در بیوتکنولوژی

خانم دکتر، لطفاً خودتان را معرفی کنید و کمی از سابقه تحصیلی و کاریتان بگویید.
من صدیقه اسد هستم. در دوره دکتری پیوسته بیوتکنولوژی درس خواندم؛ یعنی جزو اولین ورودیهای این دوره بودم که سال ۷۸ شروع شد. از سال ۹۰ هم به عنوان هیئت علمی در همین گروه مشغول به کارم که الان تبدیل به دانشکده شده و با بچههای دکتری پیوسته و ناپیوسته همکاری میکنیم.
کار اصلی من روی آنزیمها در بیوتکنولوژی است. این حوزه بخشهای مختلفی دارد. از جستجو برای پیدا کردن آنزیمهای جدید یا باکتریهایی که این آنزیمهای جالب و جدید را تولید میکنند، شروع میشود تا مراحل بعدی که میخواهیم آن پروتئین یا آنزیم را کلونینگ کنیم و به صورت نوترکیب تولید کنیم. بخشهای دیگر هم شامل مهندسی آنزیم و در نهایت، فرمولاسیون آن است. بچهها بسته به علاقه خودشان میتوانند کل این مسیر را کار کنند. قبلاً برای جستجوی آنزیمهای جدید، جداسازی ما بر پایه کشتهای میکروبی بود، اما در چند سال اخیر، کارها را با استفاده از دادههای متاژنوم پیش میبریم. هم کارهای بیوانفورماتیکی داریم و هم کارهای آزمایشگاهی (Wet Lab)
با توجه به اینکه شما عملاً صفر تا صد یک فرآیند صنعتی را انجام میدهید، آیا این کارها پتانسیل ایجاد شرکتهای دانشبنیان را دارند؟
صددرصد. من خودم تا دو سال پیش مدیرعامل یک شرکت بودم. ما با همکاران دیگر، این شرکتها را ایجاد کردیم و روی توسعه سللاین [ آماده سازی رده سلولی پایدار] برای ساخت پروتئینهای نوترکیب کار میکردیم. در تجربیات کاریمان، شرکتهایی نیاز به تولید سللاین برای آنزیمهایی مثل ریورس ترانسکریپتیز یا DNA پلیمریز داشتند. ما سللاین مولد را برایشان تولید کردیم و پس از کاراکترایز کردن و اطمینان از ویژگیهای آن، دانش فنی کشت و تخلیص را به آنها دادیم. اما اگر موضوع یک دارو باشد، معمولاً مهندسی پروتئین زیادی مطرح نیست، چون توالی دارویی که FDA تأیید کرده، قابل تغییر نیست.
وقتی بحث بازار پیش میآید، اول باید تحلیل بازار انجام دهیم تا مطمئن شویم مشتری هست و حاضر است از شما بخرد. معمولاً مشتری تحمل این را ندارد که ۵ سال صبر کند تا شما یک کار R&D [تحقیق و توسعه] را انجام دهید. میگویند یک نمونه بیاورید به ما نشان دهید. اگر خوب بود، میگوییم بیایید همکاری کنیم. شرکتها معمولاً روی R&D سرمایهگذاری نمیکنند، مگر اینکه مثلاً بگویند ما فلان چیز را میخواهیم و یک قرارداد مشخص ببندند. آن وقت شما برای تولید چیزی که هزینه بالایی دارد، شروع به کار میکنید. اما برای یک چیز کمهزینه، مثل یک DNA پلیمراز، تولیدش برای من هزینه زیادی ندارد و میتوانم آن را در کارهای R&D خودم بگذارم و بعد به بازارهای مختلف ببرم و بگویم «من این را دارم، میخواهید یا نه؟». اما برای یک دارو نمیتوانم این کار را بکنم.
خب، حالا برویم سراغ سوال اصلی: در حوزه تخصصی خودتان، چه رویایی دارید؟
ببینید، تقریباً تمام بخشهایی از کارم که توضیح دادم را، با وجود محدودیتها، میتوانم در آزمایشگاه خودم انجام دهم؛ به جز بخش تکامل هدایتشده (Directed Evolution). این بخش به تجهیزات غربالگری با توان عملیاتی بالا (High-throughput Screening) نیاز دارد. این تجهیزات برای توسعه سللاین هم استفاده میشوند. رویای من همیشه این بوده که بتوانم چنین دستگاهی داشته باشم و این فرصت را در کشور راهاندازی کنم. در دنیا شرکتهای زیادی هستند که تخصصی در حوزه مهندسی پروتئین کار میکنند. اما مشکل اصلی ما دو چیز است: اول تجهیزات و دوم هزینهها. این کار خیلی پرهزینه است. اگر دستگاه هم بیاید، مواد مصرفی مورد نیاز برای هر بار اجرای کار بسیار گران است و بودجه تحقیقاتی قابل توجهی میخواهد. این همان حوزهای است که خانم فرانسیس آرنولد دو سال پیش بابت آن جایزه نوبل گرفت و کار بسیار ظریف و باحوصلهای میطلبد.
یعنی کاری نیست که سرمایهگذار به سرعت دنبال نتیجه مالی باشد.
اصلاً! ببینید، ممکن است صنعت ما فرهنگ یا حوصله سرمایهگذاری روی R&D را نداشته باشد؛ چون ممکن است من سه سال کار کنم و به نتیجه نرسم. این به این معنی نیست که کار ایراد دارد، بلکه ذات این حوزه این است. در تکامل هدایتشده، شما جهشهای تصادفی ایجاد میکنید که خودتان هم نمیدانید چه هستند و بعد باید هزاران کلونی مثلا باکتری را غربالگری کنید. ممکن است از ۱۰ هزار کلونی، فقط یکی دوتا خوب شده باشند. بعد همان یکی دوتا را برمیدارید و دوباره فرآیند جهش تصادفی را تکرار میکنید. ممکن بود اصلاً بهتر هم نشود. یا مثلا در یک دور ۲۰ درصد بهبود داشتهباشیم و در دور بعدی هیچ چیز خوبی پیدا نکنیم. اینها همه هزینه است. سرمایهگذار باید این درک و فرهنگ را داشته باشد که R&D ممکن است جواب ندهد. در کل، در R&D ممکن است از ده پروژه، فقط یکی موفق شود.
در این نشریه، استادی ممکن است رویایی داشته باشد که عموم مردم راحتتر با آن ارتباط برقرار کنند (مثل درمان سرطان). منی که دانشجو هستم و می خواهم وارد این مسیر شوم دنبال یک سری هدف دوستداشتنی هستم که حس خوب آنها برای هر کسی قابل درک باشد؛ مثل خوب کردن حال مردم، سرسبز کردن یک زمین خشک، یا حس یک معلم از مشاهده رشد دانشآموزانش. به هر حال، شما که شخص نهایی نیستید که اصلاح نهایی را انجام دهد. پس چه چیزی به شما انگیزه می دهد که مسیر را ادامه دهید و پژوهش علمی کنید؟
میدانید چرا؟ من فکر میکنم اینکه الان بگویم «من داروی فلان بیماری را پیدا میکنم»، کمی سادهانگارانه است. علم یک بستری است که من امروز آن را ایجاد میکنم و شما به عنوان دانشجوی من، روی همان بستر یک قدم بالاتر میگذاری و این مسیر ممکن است دو یا سه نسل بعد به همان هدفی که میگویند «داروی فلان چیز» برسد. اما ایجاد آن بستر و آن مهارت از نظر من ارزش خیلی بیشتری دارد. اگر من خودم به آن پروتئین نهایی نرسم، ولی این دانش در نسلهای بعدی من رایج شود و کار کردن در این حوزه آنقدر سخت نباشد، برای من ارزشمندتر است.
در واقع ما به دنبال یک مرکز تخصصی برای کار مهندسی پروتئین و توسعه سللاین [Cell Line Development] برای تولید پروتئینهای نوترکیب هستیم. این دو حوزه، تقریباً به زیرساخت یکسانی نیاز دارند. این توانمندیها خیلی چیزها را بهتر میکند؛ از آسانتر شدن شناسایی بیماریها گرفته تا مؤثر بودن در درمان آنها و موارد بسیار دیگر. اما این انگیزهها چیزی نیست که لزوماً مردم عادی متوجه آن شوند، چون یک حوزه کاملاً تخصصی است. مثلاً یک پزشک میگوید من فلان نوع جراحی را توسعه دادم و حالا زانوی این شخص دیگر درد نمیکند. دلیل این موضوع، دوری حوزه کاری ما از آن اصلاح نهایی است. همان پزشکی که جراحی میکند، کلی دانشمند در مراحل قبلی کار کردهاند تا ابزارها و مواد مورد نیاز او را طراحی کنند.
وقتی هدف را اینطور تعریف میکنید، از حالت عامهپسند و ویترینی خارج میشود. البته، اگر کسی خیلی به مشاهده اثر مطلوب نهایی علاقهمند است، میتواند یکی از این محصولات را دست بگیرد و اختصاصاً روی آن کار کند. اما من این فرآیند را دوست دارم؛ اینکه یک سلول یا پروتئین را از یک حالت پایه به یک حالت بهتر برسانم و هر بار برای آن هدفی که در نظر دارم، بهتر و بهترش کنم. من از دیدن ارتقای توانمندی یک سیستم و اینکه نسبت به هدفش بهینهتر میشود و نقصهایش از بین میروند، لذت میبرم. یا حتی از پیدا کردن بهترین مسیر برای انجام یک فرآیند که با کمترین هزینه و انرژی، آن تبدیل مثبت را انجام دهد که در واقع همان کشف آنزیم های جدید است.
برای اینکه مسئولان را قانع کنیم، چطور میتوانیم تفاوت داخلیسازی این توانمندیها را نسبت به واردات محصول نهایی به آن ها نشان دهیم؟
ما در زمان کرونا یک نمونه عینی از این مشکل را دیدیم. مشکل اصلی ما در انجام تستهای ریل تایم پیسیآر (Real-Time PCR) کمبود آنزیم ریورس ترانسکریپتیز [Reverse Transcriptase] بود که تمام دنیا برای آن صف کشیده بودند. آن زمان فقط چند شرکت در دنیا آن را تولید میکردند و ما در اولویت نبودیم. نه اینکه بقیه توانایی تولیدش را نداشتند، اما در آن لحظه حساس، کسی وقت اختراع دوباره چرخ را نداشت و نیاز داشتند سریعاً آنزیم را بخرند. اگر ما قبلاً روی این بسترها فکر کرده بودیم و آنها را فراهم کرده بودیم، میتوانستیم خیلی سریعتر به خیلی از چیزها برسیم. مثلاً برای واکسن کرونا، بالاخره بخشی از مواد را از خارج آوردیم و بخشی از تجهیزات را با آزمایشگاه های خارجی انجام دادیم، ولی چقدر جان انسان در این میان از دست رفت! صرفاً بحث مهندسی پروتئین نیست؛ در کل، اگر یک مدیریت هوشمندانه وجود داشت که اولویتها را مشخص میکرد، چنین اتفاقاتی نمیافتاد.
مثلاً الان در بحث واکسنهای mRNA، خیلی از فرآیندها به صورت In Vitro انجام میشوند. این کار نیازمند آنزیمهایی است که اغلب پتنت آن شرکتهای خارجی هستند. تفاوت اینجاست: آنزیم دارویی (مثل انسولین) که تأییدیه FDA دارد، توالیاش مشخص است و شما اجازه تغییر آن را ندارید. اما آنزیمی مثل ریورس ترانسکریپتیز یا RNA پلیمراز که برای In Vitro Transcription استفاده میشود، یک راز تجاری است و توالیاش اعلام نمیشود. بنابراین، اگر ما بخواهیم خودمان به سرعت به کیفیت و کارایی آن آنزیم برسیم، بدون داشتن دانش، امکانپذیر نیست. این تفکر باید وجود داشته باشد؛ درست مثل اینکه شما باید توان نظامی داشته باشید. قرار نیست فردا جنگ شود، ولی باید آمادگیاش را داشته باشید. این هم همینطور است.
پس میتوان گفت رویای شما این است که یک مرکز فیزیکی بزرگ داشته باشیم که شامل دستگاههای هایتروپوت [High-throughput: با توان عملیاتی بالا] باشد که هزینه اولیه و جاری بالایی دارند، تا بتوانیم به همه مراکز پژوهشی خدمات بدهیم؟ برای مثال، ابزارهای مهندسی ژنتیک و سیستمهای غربالگری. اگر چنین مرکزی راهاندازی شود، آیا نیروی متخصص کافی برای کار با این دستگاهها وجود دارد؟
دستگاه چیز عجیب و غریبی نیست که نیروی خاصی بخواهد. برخی از این دستگاه ها مثل NGS، وقتی به صرفه است که در مقیاس عمده خدمات بدهد. اینکه من آن را در گوشه آزمایشگاهم بگذارم و سالی یک بار توالییابی کنم، منطقی نیست. چون این دستگاهها هایتک هستند و باید هر روز روشن و ران شوند، در غیر این صورت هزینه نگهداری بالایی دارند.
برای این کار، لازم است که در سیاستهای پژوهشی کشور تغییراتی اتفاق بیفتد و مسئولان به اهمیت این حوزه توجه کنند. ببینید، این یک واقعیت است. یک بخشش این است که سرمایهگذار باید صبوری و دید علمی به قضیه داشته باشد. میتواند روی نیروهای متخصص سرمایهگذاری کند و آنها را برای این کار آموزش دهد. متأسفانه وضعیت پژوهشی ما ضعیف شده است. من خیلیها را میشناختم که در حوزه تکامل هدایتشده (Directed Evolution) یا In Vitro Translation [توضیح: سنتز پروتئین خارج از سلول] کار میکردند که برای توسعه مرکز مهندسی پروتئین، بسیار مهم هستند. اما وقتی برای یک پروژه بزرگ با ستاد توسعه زیست فناوری صحبت کردم، گفتند ما دیگر در آزمایشگاه کار نمیکنیم، چون نمیتوانیم هزینههایش را تأمین کنیم. این دانش حیف است که از بین برود. اگر شما به عنوان دانشجو این مهارت را یاد بگیرید و فارغالتحصیل شوید و بروید، منِ استاد نمیتوانم دوباره از صفر آن را به یک دانشجوی جدید آموزش دهم. این پیوستگی باید وجود داشته باشد.
فرض کنیم این آزمایشگاه را زدیم، به نام «آزمایشگاه مرکزی ایران»، دستگاهها را آوردیم و چهار نفر متخصص را هم پای کار گذاشتیم. خب، آیا چنین فضایی واقعاً همه چالشها را حل میکند یا ممکن است چالشهای دیگری هم پیش بیاید؟
گفتم که یک بخشش تجهیزات است، یک بخشش بودجه جاری. اما بحث علمیاش نه؛ اینکه بگوییم ما علم و دانشش را نداریم، اینطور نیست. ببینید، ما چیزی مثل شبکه آزمایشگاهی (لبزنت) داریم. من شخصاً خیلی از آن استفاده کردم. اما خیلی جاها همکاری نمیکنند. مثلاً دستگاه CD [Circular Dichroism: روشی برای تعیین ساختار پروتئین] در یکی از مراکز بود. وقتی رفتیم صحبت کنیم، گفتند دیگر خدمات نمیدهیم. چون اگر یک قطعهاش خراب شود، چند میلیارد تومان هزینه دارد. چقدر باید خدمات دانشجویی ارائه بدهند تا آن پول دربیاید؟ ترجیح میدهند دستگاه را دستنخورده نگه دارند تا اگر روزی خودشان خواستند از آن استفاده کنند.
پس این کار نیازمند مرکزی است که این دستگاهها را تهیه کند. یک مجموعه وابسته به یک نهاد سرمایهگذار که درک و شعور علمی داشته باشد، یک فضای آزمایشگاهی ایجاد کند. بعد از افراد متخصص دعوت شود، آموزشهای لازم را ببینند (چون هر دستگاهی نیاز به آموزش نصب و کاربری دارد) و پروژههای مختلف از سراسر کشور تحت نظر تکنسینها و مسئولین آن مجموعه، هدفمند تعریف و اجرا شوند.
در دنیا هم شرکتهایی هستند که خدمات تخصصی آزمایشگاهی ارائه میدهند. برای مثال، شرکتهایی مثل CodeXis هستند که میگویند شما پروتئین مورد نظرتان را بگویید تا ما آن را وارد فرآیند تکامل هدایتشده (Directed Evolution) بگذاریم. قرارداد میبندند که چند هزار کلونی را بررسی میکنند، خالصسازی میکنند و گزارش را تا یک مرحلهای به شما میدهند. جالب است که حتی شرکتهای خارجی هم تضمین نمیکنند که نتیجه صددرصدی بگیرید یا مثلاً حتماً پنج گرم پروتئین تولید کنند. اما تکلیف مشخص است و خدماتشان را ارائه میدهند.
از خاطراتی که در فرآیند پیگیری برای ایجاد همین مرکز یا پروژههای مشابه داشتید، برایمان بگویید.
چند نکته است، نمیخواهم سیاهنمایی کنم اما واقعی است. وقتی برای فرصت مطالعاتی در جمهوری چک بودم، آورده خاصی هم برای آن آزمایشگاه نداشتم. من به عنوان دانشجوی مهمان رفته بودم، اما تمام امکاناتشان کاملاً در اختیار من بود. برای مثال، من به دو سه قلم ماده نیاز داشتم. گفتم سفارش دهید. پرسیدم چقدر طول میکشد تا برسد؟ چون در ایران اگر یک ماده خارجی سفارش بدهی، حداقل سه ماه طول میکشد. آنجا گفتند بستگی دارد در انبار شرکت موجود باشد یا نه. اگر موجود باشد، تا بعد از ظهر میرسد و اگر نباشد، دو سه روز. این سرعت کار خیلی تفاوت دارد.
یک خاطره دیگر مربوط به ایران است. برای یک کار پژوهشی، نیاز به آنزیم تریپسین تجاری (با خلوص بالا) داشتم تا کارمان را با آن استاندارد کنیم. شرکت داخلی برای ما آن را وارد کرد. اما وقتی دانشجو آن را امتحان کرد، دیدیم نه فعالیتی دارد، نه روی ژل الکتروفورز باند پروتئین را نشان میدهد، و نه جذب ۲۸۰ نانومتر (که نشاندهنده وجود پروتئین است) دارد. یعنی عملاً یک گچ بود! هرچه به شرکت گفتم، گفتند شما بلد نیستید و ما این را به همه میفروشیم. این وضعیت واقعاً تأسفبار است.
مشکل دیگر این است که متأسفانه در کشور ما، با تغییر دولت و مدیران، سیاستها هم عوض میشود. ما در آن زمان یک پروژه با ستاد توسعه زیست فناوری تعریف کرده بودیم که یک مرکز مهندسی پروتئین مشابه همین شرکتها راهاندازی کنیم. حدود شش هفت ماه وقت گذاشتیم، آنزیم مدل، روشها و توانمندیهای موجود در سراسر کشور را شناسایی کردیم و کسانی که در این حوزه کار کرده بودند اما در ایران به دلیل نبود امکانات، کارشان متوقف شده بود را پیدا کردیم. متأسفانه، رئیس جمهور عوض شد، رئیس ستاد عوض شد و کل طرح را کنار گذاشتند. رئیس جدید گفت این جزو اولویتهای ما نیست و اولویت من چیز دیگری است. آن پروژه بزرگ کاملاً متوقف شد. این در حالی بود که ما (من و خانم دکتر جوادی از دانشگاه اصفهان) قرار بود همزمان یک پروپوزال بزرگ بنویسیم؛ ایشان روی سنتز زیستی DNA کار میکرد و ما مهندسی پروتئین را روی آنزیم ایشان انجام میدادیم. پروپوزال نوشته شد و حتی در مراحل امضای دانشگاه اصفهان بود، اما با تغییر مدیریت، همه چیز روی هوا رفت. ما صادقانه و برای پیشبرد کار کشور، حدود هشت ماه روی این طرح کار کردیم، بدون قرارداد و هیچ تضمینی، و در نهایت هیچ نتیجهای نگرفتیم.
سوال آخر اینکه وضعیت پژوهشی الان شما و دانشجوهایتان چگونه است؟
دانشجو میگیرم، اما برای کار مهندسی پروتئین خیلی نمیتوانم بگیرم چون هزینهاش بالاست و چون نمیتوانیم هایتروپوت کار کنیم، سخت میتوان از آن مقاله درآورد. واقعیت این است که اگر دانشجو بیاید، نمیدانم چه تز و پروژهای برایش تعریف کنم چون پولش را ندارم. ببینید، دانشجوی دکتری فعلی من روی یک پروتئین کایمر [Chimera: پروتئین ترکیبی ساختهشده از بخشهایی از پروتئینهای مختلف] کار میکند. پروپوزالش تصویب شد و یک بخش بیوانفورماتیک دارد. ما طرح و هزینه ها را نوشتیم و داریم از صندوق حمایت از پژوهشگران پول میگیریم. اما این پول با دلار حدود ۶۰ هزار تومان مناسب بود. کار بیوانفورماتیک هنوز تمام نشده و من نگرانم که تا کار وت لب شروع شود، پول کفاف سنتز ژن او را بدهد یا نه. همین الان بودجه عملاً نصف شده است. من کار پنج سال پیش خودم را نمیتوانم انجام دهم چون پول ندارم. یک دانشجوی ارشد هفت هشت سال پیش من، کار دیتاماینینگ [Data Mining: دادهکاوی] انجام داد که آن موقع مرز دانش بود. سه آنزیم جدید از گونههای غیر قابل کشت پیدا کرد و من برایش سه ژن سنتز کردم. آن موقع کلاً پنج میلیون تومان شد. الان هر کدام از آن ژنها ۵۰ تا ۶۰ میلیون تومان هزینه دارند. من اصلاً یک ژن را هم دیگر نمیتوانم سنتز کنم. این خیلی دردناک است.
پس چه خوب می شود که یک آزمایشگاه داخلی داشته باشیم که این کارها را برای اساتید به عنوان گرنت آن ها، انجام دهد.
بله. باید یک سرمایهگذاری دولتی هوشمندانه باشد، چون صنعت معمولاً برای کار پژوهشی نمیآید. دانشگاه تهران که دانشگاه مادر است، باید در این زمینه پیشگام باشد. من امیدوارم شرایط بهتر شود. با همین حالت هم تلاش میکنیم. من دارم کار خودم را به سمت حوزههایی میبرم که بخش بیوانفورماتیک آن قویتر شود، چون وت لب به دلیل نبود بودجه ضعیف شده است. یا سعی میکنم با مجموعههای مختلف صحبت کنم که حداقل یک دستگاه دستدوم غربالگری برای ما بخرند.
اگر آن دستگاه هایتروپوت وارد شود، آیا هزینهاش برمیگردد؟
ببینید، نباید انتظار داشته باشیم که مثل دستگاه تولید لیوان یکبارمصرف، بعد از یک سال پول خودش را دربیاورد. این یک کار پژوهشی است. شرکتهایی مثل نوو نوردیس (Novo Nordisk) میگویند بخش تحقیق و توسعه (R&D) آنها ۱۵ تا ۲۰ سال روی یک مدل انسولین کار میکند. بخش R&D بخش مهمی است. باید بفهمند و جا بیفتد که بخشی از پژوهشهای ما ممکن است لزوماً به جواب نهایی نرسد، و «به جواب نرسیدن» خودش یک جواب است. این خیلی مهم است. متأسفانه این طرز فکر وجود ندارد. وقتی من کار رساله دکتریام را در نمایشگاه «بایو آسیا» در هند بردم (که شرکتهای تجاری زیادی حضور داشتند)، آنجا داورها میآمدند و میپرسیدند چرا این کار را پتنت نکردی؟ یکی از آنها گفت فرم درخت اولیه آن را بنویس و ثبت کن. اما جالب بود یک نفر ایرانی که شرکت تولیدی بزرگی هم داشت، آمد و وقتی کارم را توضیح دادم (که من یک آنزیم هورسردیش پراکسیداز گلیکوزیلهنشده را طوری مهندسی کردم که پایداری آنزیم گلیکوزیلهشده را داشته باشد) گفت: «خب، که چی؟» و «حالا به چه دردی میخورد؟». این طرز فکر متأسفانه وجود دارد.
خیلی ممنون از فرصتی که برای مصاحبه در اختیار ما گذاشتید.
خواهش می کنم.
پست شده توسط محمد حسین زارع با تشکر ویژه از امین بهرامی