نیکوتین را دو قرن است میشناسیم. میدانیم چه شکلی است، چطور روی مغز کار میکند، چگونه اعتیاد میآفریند، چقدر در بحران سلامت جهانی دخیل است. ولی تا همین چند وقت پیش، هیچکس نمیدانست یک گیاه ساده چطور آن را میسازد. این چیزی نبود که بشود با نگاه کردن به ساختار شیمیایی نیکوتین حدسش زد. این چیزی نبود که با تجهیزات پیشرفتهتر قابل حل باشد. این معما به دلیل دیگری حل نشده بود : چون کسی به دنبال چیزی نمیگشت که بعداً ناپدید میشود.

گیاه تنباکو یک ترفند شیمیایی به کار میبرد که هیچکس انتظارش را نداشت. ترفندی که در آن یک مولکول قند – گلوکز – موقتاً وارد صحنه میشود، کار خودش را انجام میدهد، و قبل از اینکه محصول نهایی آماده شود، بیسروصدا از صحنه خارج میشود. مثل یک دستیار پشت صحنه که هیچوقت جلوی دوربین نمیآید. مثل کسی که در تیتراژ پایانی فیلم نامش نیست، ولی بدون او فیلم اصلاً ساخته نمیشد.
این داستان درباره نیکوتین نیست. این داستان درباره چیزهایی است که در جلوی چشم هستند ولی آن را نمیبینیم ، چون فرض را بر چیز دیگری گذاشتهایم. درباره معماهایی است که نه به خاطر پیچیدگی بلکه به خاطر فرضیات غلط حل نمیشوند. درباره اینکه گاهی پاسخ در جایی است که هیچکس فکرش را هم نمیکند برود دنبالش.
وقتی دو قرن پژوهش به بنبست میرسد :
دانشمندان از سال ۱۸۲۸ نیکوتین را جدا کردند. تقریباً دویست سال. دویست سال که میدانند این ماده چیست، کجا هست، چه اثری دارد. دویست سال که سعی میکنند بفهمند گیاه چطور آن را میسازد.
نیکوتین ساختار سادهای دارد : دو حلقه شیمیایی که به هم متصل شدهاند. یکی از این حلقهها از اسید نیکوتینیک ساخته شده – چیزی که خیلی شبیه ویتامین ب۳ است. حلقه دیگر از مادهای به اسم ان-متیلپیرولینیوم . تا اینجای کار ساده به نظر میرسد. دو تکه، یک اتصال، یک محصول نهایی.
اما مشکل جای دیگری بود. برای اینکه این دو حلقه به هم وصل شوند، باید یکیشان «فعال» شود. یعنی از نظر شیمیایی به حالتی برسد که بتواند با دیگری واکنش بدهد. بدون این فعالسازی، دو حلقه میتوانند کنار هم بنشینند تا ابد و هیچ اتفاقی نیفتد.
دانشمندان میدانستند دو پروتئین به نامهای «ای۶۲۲» و «بیبیال» در این مرحله دخیل هستند. این را از دههها پیش فهمیده بودند. اما وقتی میخواستند دقیقاً بفهمند این پروتئینها چه کار میکنند، جواب نمیگرفتند. آزمایشها یکی پس از دیگری به بنبست میرسید. نه به خاطر اینکه تجهیزات کافی نداشتند، نه به خاطر اینکه روششان اشتباه بود. بلکه به این دلیل که دنبال چیز اشتباهی میگشتند.
فرض این بود که پروتئینها مستقیماً روی اسید نیکوتینیک کار میکنند. فرض این بود که فرآیند خطی و مستقیم است. فرض این بود که اگر مادهای در محصول نهایی نیست، پس در مسیر ساخت هم نباید باشد. این فرضها منطقی به نظر میرسیدند. این فرضها غلط بودند.
سرنخی که کسی انتظارش را نداشت :
گاهی پاسخ معما توی جایی است که اصلاً نگاه نمیکنی. نه به این دلیل که پنهان است، بلکه به این دلیل که فکر نمیکنی آنجا چیزی باشد که ارتباطی داشته باشد.
پژوهشگران تصمیم گرفتند به جای اینکه فقط روی «ای۶۲۲» تمرکز کنند، نگاهی به نقشه ژنتیکی اطراف آن بیندازند. ببینند کدام ژنهای دیگر در همسایگیاش قرار دارند. این کار ممکن است بیمعنی به نظر برسد – مگر همسایه بودن روی یک نقشه ژنتیکی چه ربطی میتواند به عملکرد داشته باشد؟
اما در گیاهان، ژنهایی که با هم کار میکنند معمولاً در کنار هم قرار میگیرند. این یک الگوی تکاملی است. نه همیشه، اما اغلب . و این همجواری میتواند سرنخ باشد.
وقتی نگاه کردند، دو ژن دیگر را دیدند. یکی مربوط به پروتئینی بود که مولکولهای گلوکز را به چیزهای مختلف متصل میکند. دیگری مربوط به پروتئینی بود که آن گلوکزها را جدا میکند. دو ژن که کارشان با قند سروکار داشت.
این سرنخ کوچک بود. حتی ممکن بود اتفاقی باشد. اما برای اولین بار، چیزی در تصویر نمیخواند. اگر نیکوتین هیچ گلوکزی در ساختارش ندارد، پس چرا ژنهایی که گلوکز اضافه و حذف میکنند دقیقاً کنار ژن ساخت نیکوتین نشستهاند؟
یک احتمال وجود داشت : شاید گلوکز موقتاً وارد فرآیند میشود و بعد خارج میشود. شاید نقشش این نیست که در ساختار نهایی باشد، بلکه این است که در مسیر کمک کند. شاید گلوکز یک ابزار است، نه یک ماده اولیه.
این فرضیه عجیب بود. چون تا آن زمان کسی چنین چیزی را در مسیر ساخت نیکوتین پیشبینی نکرده بود. اما اگر درست بود، توضیح میداد که چرا دههها آزمایش به جایی نرسیده بود.
بازسازی یک معما در لوله آزمایش :
حالا پرسش این بود : چطور این فرضیه را آزمایش کنیم؟
پژوهشگران تصمیم گرفتند کل مسیر تولید نیکوتین را از صفر در محیط آزمایشگاه بسازند . نه در گیاه زنده که صدها واکنش مختلف همزمان در آن در جریان است، بلکه در یک لوله آزمایش ساده که فقط مواد اولیه، چهار پروتئین و هیچ چیز دیگری نباشد.
این کار ساده نبود. باید پروتئینها را به شکل خالص تهیه میکردند. باید مواد اولیه دقیق را مییافتند. باید شرایط آزمایش را طوری تنظیم میکردند که واکنشها در ترتیب درست اتفاق بیفتند.
هر پروتئین نقش مشخصی داشت:
پروتئین اول مولکول گلوکز را به اسید نیکوتینیک متصل میکرد. این اتصال نقطه شروع بود.
پروتئین دوم این ترکیب جدید – اسید نیکوتینیک همراه با گلوکز – را برای واکنش اتصال حلقهها آماده میکرد. این جایی بود که فعالسازی اتفاق میافتاد. گلوکز نقش کلیدی داشت: این قند به اسید نیکوتینیک واکنشپذیری میداد. بدون گلوکز، واکنش یا اصلاً اتفاق نمیافتاد یا خیلی کند پیش میرفت.
پروتئین سوم واکنش را به سمت تولید شکل فضایی صحیح نیکوتین هدایت میکرد. مولکولهای شیمیایی میتوانند اشکال مختلفی داشته باشند – مثل دست راست و چپ که شکلشان شبیه هم است ولی دقیقاً روی هم منطبق نمیشوند. نیکوتین طبیعی تنباکو بیشتر در شکل (اس) وجود دارد، و این پروتئین مسئول بود که واکنش به همین سمت برود.
پروتئین چهارم مولکول گلوکز را جدا میکرد. کارش تمام شده بود. دیگر لازم نبود. پروتئین چهارم آن را برمیداشت و محصول نهایی – نیکوتین خالص – آزاد میشد.
وقتی این چهار پروتئین را با مواد اولیه درست در یک لوله آزمایش قرار دادند، نیکوتین تولید شد. نیکوتین نوع (اس)، همان شکلی که تنباکو طبیعی میسازد.
وقتی هر کدام از این پروتئینها را حذف کردند، واکنش یا متوقف میشد یا به سمت تولید چیزهای دیگری میرفت. هر چهار تا لازم بودند. هیچکدام اضافی نبود.
بعد همین آزمایش را در سلولهای زنده گیاهی هم انجام دادند. از برگهای گونهای خویشاوند تنباکو استفاده کردند که بهطور طبیعی نیکوتین نمیسازد. وقتی این چهار ژن را به آن سلولها اضافه کردند، شروع به تولید نیکوتین کردند.
فرضیه درست بود. گلوکز واقعاً موقتاً وارد میشد و خارج میشد. دویست سال کسی به دنبالش نگشته بود، چون کسی فکر نمیکرد چیزی که در محصول نهایی نیست، در مسیر ساخت نقش داشته باشد.
دیدن چیزی که نمیتوانستی ببینی :
برای اینکه مطمئن شوند، پژوهشگران یک قدم جلوتر رفتند. میخواستند ساختار دقیق این پروتئینها را ببینند. نه فقط بدانند چه کار میکنند، بلکه ببینند چطور این کار را انجام میدهند.
برای این کار، بلورهایی از دو پروتئین کلیدی ساختند و آنها را زیر پرتوهای ایکس قرار دادند. این روش به آنها اجازه میدهد که مدل سهبعدی دقیقی از ساختار پروتئین بسازند. ببینند اتمها دقیقاً کجا نشستهاند، چه زاویهای دارند، چطور مولکول هدف را در جا نگه میدارند.
تصاویر حرف پژوهشگران را تأیید کردند. پروتئینها دقیقاً مولکولهای هدف را در زاویهای نگه میداشتند که برای واکنش لازم بود. مثل یک دست که یک قطعه پازل را دقیقاً در موقعیتی نگه میدارد که بتواند با قطعه بعدی جفت شود. اگر زاویه کمی تغییر میکرد، واکنش اتفاق نمیافتاد.
این تأیید بصری بود. نه فقط میدانستند چه اتفاقی میافتد، بلکه میدیدند چطور اتفاق میافتد.
بعد یک آزمایش دیگر کردند. یکی از مواد اولیه را عوض کردند. به جای اسید نیکوتینیک، ترکیب مشابه دیگری استفاده کردند. همان چهار پروتئین، همان مسیر، فقط یک ماده اولیه متفاوت.
نتیجه جالب بود. سامانه باز هم کار کرد، اما این بار به جای نیکوتین، ترکیبات طبیعی مرتبط دیگری تولید شد که در تنباکو یافت میشوند.
این یعنی مسیر انعطافپذیر است. این یعنی میتواند با مواد اولیه مختلف کار کند. این یعنی میشود از آن برای تولید طیف گستردهای از ترکیبات استفاده کرد – نه فقط در گیاه، بلکه در محیط آزمایشگاه.
چیزی که هیچکس به دنبالش نمیگشت :
این داستان درباره نیکوتین است، اما واقعاً درباره چیز دیگری است.
درباره این است که چقدر فرضیات اولیه میتوانند مسیر پژوهش را منحرف کنند. دویست سال دانشمندان فرض میکردند اگر چیزی در محصول نهایی نیست، پس در مسیر ساخت هم نباید باشد. این فرض منطقی بود. این فرض غلط بود.
درباره این است که چقدر ساده است که چیزی را نبینی، نه به خاطر اینکه پنهان است، بلکه به خاطر اینکه به دنبالش نیستی. گلوکز همیشه آنجا بود. کسی نگاه نمیکرد، چون کسی فکر نمیکرد لازم باشد نگاه کند.
درباره این است که گاهی سرنخها در جاهای غیرمنتظره هستند. یک همسایگی ژنی روی یک نقشه. دو ژن که کارشان با قند است، کنار ژنی که قرار است نیکوتین بسازد. اگر کسی به آن نقشه نگاه نمیکرد، اگر کسی به آن همجواری اهمیت نمیداد، هنوز هم جواب پیدا نشده بود.
درباره این است که حل یک معمای علمی لزوماً به تجهیزات پیشرفتهتر بستگی ندارد. بستگی به این دارد که پرسش درست را بپرسی. دانشمندان دههها پرسش اشتباه میپرسیدند: «پروتئین ای۶۲۲ روی اسید نیکوتینیک چه کار میکند؟» پرسش درست این بود: «آیا پروتئین ای۶۲۲ روی چیز دیگری کار میکند که شبیه اسید نیکوتینیک است؟»
تفاوت ظریف بود . نتیجهاش دویست سال تأخیر.
پشت صحنهای که کسی نمیدید :
مولکول گلوکز در این فرآیند نقش عجیبی دارد. نقش کسی که جلوی صحنه نمیآید ولی بدون او کار پیش نمیرود.
گلوکز به اسید نیکوتینیک متصل میشود. این اتصال اسید نیکوتینیک را واکنشپذیر میکند. واکنش اصلی اتفاق میافتد. دو حلقه به هم متصل میشوند. بعد گلوکز جدا میشود و میرود.
محصول نهایی هیچ اثری از گلوکز ندارد. اگر فقط به نیکوتین نگاه کنی، هیچ نشانی نمیبینی که گلوکز اصلاً آنجا بوده. اگر نمیدانی باید دنبال چه بگردی، اصلاً متوجه نمیشوی.
پژوهشگران این فرآیند را «گلیکوزیلاسیون فعالکننده پنهان» نامیدهاند. اسم پیچیدهای است برای یک ایده ساده : قندی که موقتاً میآید، کمک میکند، و میرود.
ولی این ساده بودن فریبنده است. چون این نوع مکانیسم را تا حالا در مسیر ساخت نیکوتین کسی پیشبینی نکرده بود. شاید در واکنشهای دیگر باشد، شاید در گیاهان دیگر، ولی اینجا؟ کسی فکرش را نمیکرد.
این مثل یک دستیار پشت صحنه است که کارش را میکند و میرود. تماشاگر او را نمیبیند. منتقد او را نمیبیند. حتی اگر فیلم را تجزیه و تحلیل کنی، او را نمیبینی. فقط وقتی به پشت صحنه بروی، وقتی از کارگردان بپرسی، وقتی فیلمبرداری را از نزدیک ببینی، میفهمی که او آنجا بوده.
وقتی آزمایشها به بنبست میرسند :
این داستان درباره شکستهای تکراری هم هست. درباره آزمایشهایی که بارها و بارها به بنبست میرسیدند.
دانشمندان میدانستند پروتئین «ای۶۲۲» مهم است. میدانستند بدون آن نیکوتین ساخته نمیشود. پس سعی میکردند بفهمند روی چه چیزی کار میکند.
آزمایشها را طراحی میکردند. مواد مختلف را امتحان میکردند. نتیجه نمیگرفتند. دوباره امتحان میکردند. باز هم نتیجه نمیگرفتند.
این نوع بنبست خستهکننده است. نه به این دلیل که کار سخت است، بلکه به این دلیل که نمیدانی چرا جواب نمیگیری. شاید روش اشتباه است. شاید ماده اشتباه است. شاید فرضیه اشتباه است. شاید همه چیز اشتباه است.
وقتی آزمایشها بارها شکست میخورند، دو حالت پیش میآید: یا ول میکنی و میروی سراغ موضوع دیگری، یا یک قدم عقبتر میروی و دوباره فکر میکنی.
این پژوهشگران قدم دوم را برداشتند. به جای اینکه همان آزمایشها را با تجهیزات بهتر تکرار کنند، به نقشه ژنتیکی نگاه کردند. به همسایهها نگاه کردند. به چیزهایی نگاه کردند که انگار ربطی نداشت.
و آنجا سرنخ را پیدا کردند.
این نوع سرنخها معمولاً واضح نیستند. این نوع سرنخها معمولاً قطعی نیستند. فقط یک احتمال هستند . یک شاید . یک «چه میشود اگر» .
اما گاهی همین کافی است که مسیر را عوض کنی.
انعطافپذیری یک خط تولید مولکولی :
یکی از چیزهایی که این کشف را جالب میکند – فراتر از حل یک معمای دویست ساله – این است که این مسیر انعطافپذیر است.
یعنی همین چهار پروتئین میتوانند با مواد اولیه مختلف کار کنند و محصولات مختلف تولید کنند. این خیلی شبیه یک خط تولید کارخانه است که میتواند با تنظیمات جزئی، محصولات متفاوتی بسازد.
وقتی پژوهشگران یکی از مواد اولیه را عوض کردند، همین سامانه ترکیبات دیگری تولید کرد که در تنباکو یافت میشوند. یعنی گیاه احتمالاً از همین مسیر برای ساخت چیزهای دیگر هم استفاده میکند.
این برای کاربردهای آزمایشگاهی مهم است. اگر بتوانی این مسیر را در محیط کنترلشده بازسازی کنی، اگر بتوانی مواد اولیه را تغییر دهی، اگر بتوانی شرایط را تنظیم کنی، میتوانی طیف وسیعی از ترکیبات را تولید کنی.
گونه نیکوتیانا – خانوادهای که تنباکو به آن تعلق دارد – هماکنون در تحقیقات زیستی بهعنوان یک سامانه تولید استفاده میشود. این گیاهان سریع رشد میکنند، به راحتی دستکاری ژنتیکی میشوند، و میتوانند پروتئینهای پیچیده تولید کنند.
اما یک مشکل دارند : نیکوتین . اگر میخواهی از این گیاه برای تولید یک داروی خاص استفاده کنی، باید نیکوتین را از محصول نهایی جدا کنی. این فرآیند خالصسازی را پیچیده میکند.
حالا که میدانیم دقیقاً چه ژنهایی مسئول ساخت نیکوتین هستند، میتوان گیاهانی پرورش داد که این ژنها را ندارند. گیاهانی که همه مزایای نیکوتیانا را دارند، اما نیکوتین تولید نمیکنند.
یا برعکس : میتوان گیاهانی پرورش داد که نیکوتین بیشتری تولید میکنند، یا نیکوتین کمتری، یا نوع خاصی از نیکوتین.
این نوع کنترل دقیق فقط وقتی ممکن است که دقیقاً بدانی چه اتفاقی در حال رخ دادن است.
تردیدی که هنوز باقی مانده :
نویسندگان این پژوهش صادقانه میگویند که سازوکار دقیق مرحله سوم هنوز به بررسی بیشتری نیاز دارد.
این جمله ساده است، اما مهم . چون نشان میدهد که حتی بعد از حل یک معمای دویست ساله، هنوز پرسشهایی باقی مانده.
مرحله سوم – جایی که واکنش به سمت تولید شکل فضایی صحیح نیکوتین هدایت میشود – هنوز کاملاً روشن نیست. میدانند که پروتئین سوم این کار را میکند. میدانند که بدون آن شکل اشتباه تولید میشود. اما دقیقاً چطور این کنترل اتفاق میافتد؟ چه اتمهایی دخیل هستند؟ چه واکنشهای جانبی ممکن است رخ دهند؟
این سؤالات هنوز بیپاسخ هستند.
و این طبیعی است. حل یک معما معمولاً به معنای پاسخ دادن به همه پرسشها نیست. به معنای باز کردن یک در است. پشت آن در، معمولاً درهای دیگری هستند.
این تردید – این اعتراف به اینکه هنوز چیزهایی نمیدانیم – بخشی از صداقت علمی است. میتوانستند این جمله را ننویسند. میتوانستند وانمود کنند که همه چیز روشن است. اما ننوشتند. چون نیست.
و شاید همین تردید باعث شود که کسی دیگر به دنبال پاسخ برود.
معمایی که حل شدنش را باور نمیکردی :
دویست سال زمان زیادی است. دو قرن. نسلهای متوالی دانشمندان که روی یک مسئله کار کردند و جواب نگرفتند.
نه به این دلیل که مسئله خیلی پیچیده بود. نه به این دلیل که ابزار کافی نداشتند. بلکه به این دلیل که به دنبال چیز اشتباه میگشتند.
گلوکز همیشه آنجا بود. هیچوقت پنهان نبود. فقط کسی فکر نمیکرد باید دنبالش بگردد.
این داستان درباره فرضیات است. درباره این است که چقدر آسان است فرضی بگذاری و بعد همه چیز را از دریچه همان فرض ببینی. فرض این بود که اگر چیزی در محصول نهایی نیست، در مسیر هم نباید باشد. این فرض دویست سال دانشمندان را گمراه کرد.
این داستان درباره سرنخهای کوچک است. درباره یک همسایگی ژنی که میتوانست اتفاقی باشد، اما نبود. درباره دو ژن که کارشان با قند بود و کنار ژن ساخت نیکوتین نشسته بودند. درباره اینکه گاهی پاسخ در جاهایی است که انتظارش را نداری.
این داستان درباره آزمایشهایی است که بارها شکست خوردند. درباره بنبستهایی که انگار هیچ راه خروجی ندارند. درباره اینکه گاهی باید یک قدم عقب بروی و دوباره فکر کنی.
این داستان درباره صبر است. درباره اینکه بعضی معماها زمان میبرند. نه چون پیچیدهاند، بلکه چون زاویه دید اشتباه است.
و این داستان درباره لحظهای است که همه چیز سر جایش میافتد. وقتی چهار پروتئین را در یک لوله آزمایش قرار میدهی و نیکوتین تولید میشود. وقتی میبینی که فرضیهات درست بوده. وقتی میفهمی که بعد از دویست سال، بالاخره جواب را پیدا کردهای.
آن لحظه ارزشش را داشت.
وقتی یک دستیار پشت صحنه همه چیز را عوض میکند :
فکر کن دویست سال روی یک مسئله کار کنی و جواب ندهد. نه به این دلیل که ابزار نداری، نه به این دلیل که اطلاعات کم است، بلکه فقط به این دلیل که به جای اشتباه نگاه میکنی.
تنباکو نیکوتین را با یک ترفند میسازد که هیچکس انتظارش را نداشت. یک مولکول قند را موقتاً وارد میکند، از آن برای فعال کردن یک واکنش استفاده میکند، و بعد آن را بیرون میاندازد. محصول نهایی هیچ اثری از قند ندارد. انگار که هیچوقت آنجا نبوده.
اگر نمیدانستی باید دنبال چه بگردی، هرگز آن را پیدا نمیکردی.
این چیزی است که این داستان را جالب میکند. نه اینکه نیکوتین ماده مهمی است – هرچند هست. نه اینکه تنباکو گیاه پرمصرفی است – هرچند هست . بلکه اینکه یک معمای دویست ساله با یک نگاه متفاوت حل شد.
یک همسایگی ژنی ، یک فرضیه عجیب ، یک آزمایش ساده در لوله آزمایش و ناگهان همه چیز معنا پیدا کرد.
گلوکز دستیار پشت صحنه بود. کسی که هیچوقت جلوی دوربین نیامد. کسی که در تیتراژ پایانی نبود. اما بدون او، هیچ چیز ساخته نمیشد.
و شاید این درسی است فراتر از نیکوتین و تنباکو . شاید این درباره همه معماهایی است که حل نمیشوند. شاید درباره همه پرسشهایی است که جواب نمیگیرند. شاید مشکل این نیست که جواب پیچیده است. شاید مشکل این است که به دنبال چیز اشتباه میگردیم.
شاید جواب همیشه آنجا بوده. فقط کسی نگاه نمیکرد.
آنچه میماند
این پژوهش به یک معمای دویست ساله پاسخ داد. اما در عین حال، پرسشهای جدیدی هم مطرح کرد.
حالا که میدانیم گیاه چطور نیکوتین میسازد، میتوانیم این فرآیند را تغییر دهیم. میتوانیم گیاهانی بسازیم که نیکوتین کمتری تولید کنند، یا بیشتری، یا اصلاً تولید نکنند.
میتوانیم از این مسیر برای تولید ترکیبات دیگر استفاده کنیم. میتوانیم آن را در محیط آزمایشگاه بازسازی کنیم و مواد اولیه را تغییر دهیم.
میتوانیم بفهمیم که آیا سایر گیاهان هم از همین ترفند استفاده میکنند . آیا «گلیکوزیلاسیون فعالکننده پنهان» فقط در تنباکو وجود دارد، یا یک مکانیسم گستردهتر است که در جاهای دیگر هم کار میکند؟
اما فراتر از همه اینها ، این پژوهش یادآوری است . یادآوری اینکه گاهی پاسخ جلوی چشمانت است و آن را نمیبینی . یادآوری اینکه فرضیات میتوانند راه را ببندند. یادآوری اینکه گاهی باید یک قدم عقب بروی و دوباره فکر کنی.
دویست سال زمان زیادی است برای حل یک معما. اما این زمان نشان میدهد که بعضی چیزها پیچیدهتر از آن هستند که به نظر میرسند. نه به خاطر ماهیتشان، بلکه به خاطر زاویه دید ما.
گلوکز همیشه آنجا بود ، فقط کسی به دنبالش نمیگشت .
حالا که پیدایش کردهاند ، همه چیز فرق میکند .