طراحی مولکول های دارویی برمبنای یک هدف زیستیِ مشخص با استفاده از نرم افزارهای کامپیوتری را طراحی دارو میگویند.
دارو چیست ؟
دارو معمولاً یک مولکول آلی است که کارکرد یک زیست‌مولکول را تغییر می‌دهد.
هدف دارو ،زیست‌مولکولی است که در مسیر‌های سوخت‌وساز و پیام‌رسانی مختص به فرآیند یک بیماری خاص نقش دارد. زیست‌مولکول‌ها با ارتباط با یکدیگر به واسطه‌ی تعامل پروتئین-پروتئین و یا پروتئین-اسید نوکلئیک که به انتقال پیام‌ها یا تغییرات متابولیکی منجر می‌شود، نقش مهمی در پیشرفت بیماری ایفا می‌کنند، بنابراین تنظیم عملکرد این زیست‌مولکول‌ها می‌تواند برای جلوگیری از پیشرفت بیماری و یا درمان سودمند باشد.
برای تنظیم عملکرد زیست‌مولکول‌ها سه راه وجود دارد:
۱. مهار عملکرد زیست‌مولکول‌ها با استفاده از مولکول‌های کوچک که با اتصال به آن‌ها مانع از اتصال لیگاندها به آن‌ها می‌شوند (بلاک شدن)
۲. محدود کردن تعامل میان زیست‌مولکول‌ها با استفاده از مولکول‌های کوچک
۳. فعال کردن زیست‌مولکول‌هایی که عملکرد آن‌ها در برخی بیماری‌ها مانندسرطان مختل شده است.
کشف داروی جدید و بهبود عملکرد داروها نیازمند صرف زمان و هزینه‌ی بسیاری است که با استفاده از کامپیوتر و نرم افزار های کامپیوتری ودیتابانک های موجود (علم بیوانفورماتیک) میتوان به میزان چشمگیری کاهش داد.
از طراحی دارو میتوان در موارد زیر استفاده کرد:
در حال حاضر طراحی دارو به کمک کامپیوتر به عنوان یکی از ابزارهای بسیار مفید برای توسعه منطقی داروها، مورد توجه قرار گرفته است که در واقع شامل طراحی دارو از روی ساختار بوده و توانسته زمان لازم برای شناسایی و طراحی ترکیبات دارویی، نوع آن ها و بهینه سازی ساختارشان را به حداقل زمان برساند. این روش در طی 20 سال توسعه و تکامل پیدا کرده و به یکی از شاخه های علمی مهم در شیمی دارویی و علوم زیستی تبدیل شده است.
نرم افزارهای طراحی دارو چیست؟
داروپردازی با کامپیوتر را می توان به سه دسته متفاوت تقسیم کرد :
هنگامی که ساختار سه بعدی مولکول های لیگاند و گیرنده (رسپتور) آن معلوم است روش مبتنی بر گیرنده، کاندید خوبی برای شناسایی و یا بهینه کردن داروهاست. به خاطر حضور ساختارهای سه بعدی ترکیبات و گیرنده، ماهیت برهمکنش بین لیگاند و گیرنده و از طرفی نوع ساختاری که لیگاند می تواند داشته باشد تا بر همکنش بین آن ها در شرایط مطلوبی قرار بگیرد را می توان با استفاده از این روش تشخیص داد.
ترکیب بر روی جایگاه فعال داک شده ( در اصطلاح به معنی لنگر اندازی است) و بر همکنش لیگاند با رسپتور بوسیله مکانیک مولکولی و دینامیک مولکولی شبیه سازی می شود.
در این روش بر اثر داک شدن لیگاند در جایگاه فعال، لیگاند از لحاظ کنفورماسیونی تغییر پیدا می کند و در شرایط مختلف وضعیتش عوض می شود و در انواع حالات مختلف با گیرنده برهمکنش نشان می دهد. برای تعیین نوع لیگاندهایی که می توانند به جایگاه گیرنده داک شوند(داکینگ مولکولی لیگاند و رسپتور)، تطابق شکل و نیز مکمل بودن قسمت های آب گریز، آب دوست و باردار در هر دو باید در نظر گرفته شوند.
در این روش تمرکز بر روی لیگاند میباشد زیرا که ساختارهای سه بعدی گیرنده (رسپتور) مشخص نیست و در عوض ساختار لیگاندها معلوم است از این روش استفاده می شود که از جمله روشهای مرسوم در طراحی دارو می باشد. در این روش بطور غیر مستقیم با مطالعه ترکیباتی که با مولکول های زیستی واکنش نشان می دهند به دنبال طراحی ترکیباتی هستند که از لحاظ فارماکولوژیکی فعال باشند.
در روشهای طراحی دارو مبتنی بر لیگاند در فقدان ساختار مولکول های زیستی با مطالعه لیگاند های مشخص به دنبال شناخت ویژگی های ساختاری وفیزیکوشیمیایی ترکیبات بوده تا بتوان ترکیب مورد نظر را بر اساس داده هایی که از مطالعه ترکیبات قبلی استخراج می شود، طراحی نمود.
این روش به نوعی طراحی دارو بر اساس فارماکوفور است (فارماکوفور به قسمتی از دارو اطلاق می شود که اثر دارو وابسته به آن بخش از مولکول است) و بوسیله مطالعه روابط کمی ساختار با فعالیت آن ها می توان داروها را بوسیله این روش طراحی نمود، بطوری که می توان گفت روشی برای طراحی فارماکوفور داروهاست.
( De Novo Design Based Approach )
زمانی که ساختار لیگاند مشخص نیست اما ساختار گیرنده معلوم باشد از این روش استفاده می شود. در این روش اطلاعاتی از ساختارهای گیرنده یا شبه گیرنده ها وجود دارد اما ساختار ترکیب اصلی که بتواند با جایگاه فعال گیرنده بر همکنش داشته باشد وجود ندارد.
یکی از عملکردهای طراحی دارو بر پایه این روش پیشنهاد و ارائه ترکیب اصلی است که با جایگاه فعال مکمل باشد. اساس روش به این صورت است که از پایگاه دادۀ ساختارهای سه بعدی موجود، برای پیدا کردن مولکول های کوچکی که بتوانند با جایگاه فعال گیرنده از لحاظ اندازه، ژئومتری و گروه های عاملی میانکنش مناسبی داشته باشند استفاده می شود.
داروپردازی مستقیم روشی است که طی آن با درنظرگرفتن ساختار سه‌بعدی هدف زیستی، که معمولاً با کمک طیف‌بینی رزونانس مغناطیسی هسته‌ای یا بلورشناسی پرتو ایکس تعیین می‌گردد، به طراحی دارو پرداخته می‌شود.
فرآیند داروپردازی ساختاربنیان شامل چندین چرخه‌ی مکرر پیش از رسیدن به مرحله‌ی کارآزمایی بالینی است. اولین چرخه شامل شبیه‌سازی، خالص‌سازی و تعیین ساختار هدف زیستی به کمک بلورشناسی پرتو ایکس، طیف‌بینی رزونانس مغناطیسی هسته‌ای و یا مدل‌سازی هومولوژی میباشد.
اغلب پس از آن با استفاده از الگوریتم‌های کامپیوتری، ترکیباتی از یک پایگاه داده در یک محیط شبیه‌سازی شده در یک ناحیه‌ی مشخص از ساختار هدف قرار گرفته و بر اساس فعل و انفعالات الکترواستاتیک و موقعیت فضایی نسبت به هدف، امتیازدهی شده و بهترین آن‌ها انتخاب می‌شوند. در چرخه‌ی دوم موقعیت‌هایی از این ترکیبات که قابلیت بهینه شدن برای ارتقای توانایی دارو را دارند مشخص می‌شوند.
درچرخه‌های بعدی فرآیند بهینه‌سازی ترکیبات و پیدا کردن هدف‌های جدید به طور مکرر انجام می‌شود تا سرانجام ترکیبات بهینه و موثر روی هدف دارو پیدا شوند.
روش لیگاند بنیان یا داروپردازی غیرمستقیم، روشی است که طی آن با درنظرگرفتن مولکول‌هایی که تمایل به برقراری پیوند با هدف زیستی دارند، به طراحی دارو پرداخته می‌شود.
با استفاده از این مولکول‌ها یک مدل داروبر به دست می‌آید که حداقل ویژگی‌های ساختاری را که یک مولکول برای اتصال به هدف نیاز دارد تعیین می‌کند. به عبارت دیگر با استفاده از دانش کسب شده در مورد مولکول‌هایی که به هدف اتصال پیدا می‌کنند، میتوان مدلی از هدف ارايه داد. از این مدل جدید میتوان برای طراحی عناصر مولکولی جدید که با هدف تعامل دارند استفاده نمود.
طراحی دارو یک فرآیند بسیار پیچیده، پرهزینه و زمان‌بر است اما با استفاده از نرم افزار های کامپیوتری ، بیوانفورماتیک و فارماکوژنومیک پشتیبانی زیادی را برای غلبه بر هزینه و شرایط زمان فراهم می‌کنند.
بیوانفورماتیک توصیف کننده طیف گسترده‌ای از پایگاه های داده و نرم افزارهای مرتبط با دارو است که می‌تواند برای اهداف مختلف، مربوط به طراحی و فرآیند توسعه دارو مورد استفاده قرار گیرد. همچنین، فارماکوژنومیکس اطلاعات سطح ژنوم را در مورد واکنش دارو متغیر فراهم می کند، که برای شرکت های داروسازی بسیار مهم است که داروهای جدید طراحی کنند اگرچه، بیوانفورماتیک و فارماکوژنومیک هنوز در مرحله اولیه خود هستند و در حال حاضر با موانعی مواجه هستند که به اندازه کافی پتانسیل لازم برای کمک به روند توسعه دارو در آینده نزدیک را نشان می‌دهند و رشد چشمگیری خواهد داشت.
