https://virgool.io/feed/@fatemehraji داروساز با 8 سال سابقه کار، دارای سابقه مدیریت در بخشهای تضمین کیفیت و رگولاتوری و مسئول فنی . در صورت نیاز به مشاوره در امور رگولاتوری و تضمین کیفیت به ایمیل fatemehraji@yahoo.com پیام ارسال نمایید. fa 2026-06-16 07:46:09 https://static.virgool.io/images/default-avatar.jpg https://virgool.io/@fatemehraji https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%AF%D9%88%D8%B1%D9%87-%DB%8C-%D8%AC%D8%A7%D9%85%D8%B9-%D9%88%D8%B1%D9%88%D8%AF-%D8%A8%D9%87-%D8%B5%D9%86%D8%B9%D8%AA-%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%D8%B3%D8%A7%D8%B2%DB%8C-%D8%AF%D8%B1-%D8%A2%D9%84%D9%85%D8%A7%D9%86-cao48rvecs3i با توجه به سوالات متعدد افراد در مورد نحوه ورود به صنعت داروسازی در آلمان، پیش نیازها، چالش ها، فرصت های آن تصمیم بر آن شد که دوره ای جامع در این خصوص برگزار گردد. فایل این دوره به صورت ضبط شده میباشد و برای عزیزان شاغل در صنعت یا افرادی که تمایل به ورود به این حوزه را دارند مناسب میباشد.برای کسب اطلاعات بیشتر و دریافت فایل به آدرس اینستاگرام یا تلگرام pharma_talents@ مراجعه فرمایید.در صورت داشتن سوال یا کسب اطلاعات بیشتر در خصوص این دوره میتوانید از طریق ادرس ایمیل fatemehraji@yahoo.com با من درارتباط باشید. فاطمه راجی فاطمه راجی Wed, 26 Nov 2025 18:17:12 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D9%BE%D8%AF%DB%8C%D8%AF%D9%87-rouging-epuki0kliahh روژینگ به تشکیل لایه‌ای سطحی از اکسید آهن اشاره دارد که معمولاً در سیستم‌های آبی دارویی ساخته‌شده از فولاد ضدزنگ (Stainless Steel) دیده می‌شود. این پدیده به‌ویژه در سیستم‌های آب با خلوص بالا مانند آب تزریقی (WFI) یا آب PW ایجاد میشود.حتی سیستم‌های بخار تمیز نیز ممکن است تحت تأثیر روژینگ قرار بگیرند. اصولا روژینگ بیشتر در سیستم‌های آب تزریقی که در دمای ۶۰ درجه سانتی‌گراد یا بالاتر عمل می‌کنند، مشاهده می‌شود. این نوع آب دارای هدایت الکتریکی بسیار پایین (کمتر از ۱.۲۵ میکروزیمنس بر سانتی‌متر) است.روژینگ نوعی خوردگی است که به صورت لایه‌های نازک قرمز یا سیاه رنگ در سطح داخلی لوله‌ها یا مخازن ظاهر می‌شود. گاهی این لایه‌ها به صورت پودر و حتی حالت لیز و لزج دیده می‌شوند. بر خلاف بیوفیلم‌ها که منشأ باکتریایی دارند، روژینگ پدیده‌ای فیزیکوشیمیایی است و از اکسیدها و هیدروکسیدهای آهن در حالت‌های مختلف اکسیداسیون تشکیل شده است. فرآیند شیمیایی روژینگ شامل تبدیل یون‌های Fe²⁺ محلول به یون‌های Fe³⁺ نامحلول است که سپس به اکسید آهن (مثل Fe₂O₃ و Fe₃O₄) و هیدروکسید آهن (مثل Fe₂O₃.H₂O یا هماتیت) تبدیل می‌شوند. اگرچه روژینگ شبیه به زنگ‌زدگی در فولاد کربنی است، اما در مراحل اولیه با یک پارچه قابل تمیز کردن است و در صورت عدم رسیدگی مجدد تشکیل می‌شود.روژینگ اغلب به علت از بین رفتن لایه محافظ اکسید کروم (depassivation) در فولاد ضدزنگ ایجاد می‌شود. این لایه، از طریق فرآیند پسیواسیون (Passivation)، سطح فولاد را در برابر خوردگی محافظت می‌کند. در صورت آسیب این لایه، یون‌های موجود در آب با فلز واکنش می‌دهند و خوردگی رخ می‌دهد. عواملی که می‌توانند باعث روژینگ شوند عبارت‌اند از:- دمای بالا (بالای ۶۰ درجه)- سطح زبر و غیر‌الکترولیت‌پولیش شده- جوشکاری نامناسب یا گرمای بیش‌ازحد- آلودگی با آهن یا اجزای غیر فولادی- نوسان دما و فشار آب در سیستم- pH و میزان اکسیژن آب- نوع فولاد ضدزنگپدیده ی روژینگ براساس میزان شدت به 3 دسته تقسیم میشود:- کلاس I: نوعی محصول خوردگی ته‌نشین‌شده است. این نوع روژ شامل اکسیدها و هیدروکسیدهای آهن است که از بخش‌های دیگر سیستم آب منشأ گرفته و در بخش‌های پایین‌دستی ته‌نشین شده‌اند. منابع این نوع آلودگی می‌تواند شامل فولاد کربنی موجود در سیستم مانند پیچ و مهره‌ها، آچارها، منگنه‌ها و غیره باشد. سطح فولاد ضدزنگ در زیر این رسوبات معمولاً دست‌نخورده باقی می‌ماند. این نوع رسوب روژ را می‌توان با یک دستمال پاک کرد، به شرطی که دسترسی به آن بخش از سیستم وجود داشته باشد.- کلاس II: یک محصول خوردگی چسبنده است که بر روی سطوح فولاد ضدزنگی که پسیو نشده‌اند یا به‌درستی پسیو نشده‌اند، تشکیل می‌شود. در اثر این واکنش، لایه محافظ پسیو که وظیفه محافظت از سطح فولاد ضدزنگ را دارد، تغییر یافته و دچار اختلال می‌شود. در طی یک واکنش دو مرحله‌ای این سطح از خوردگی شکل می‌گیرد:مرحله اول: حل شدن لایه پسیو اکسید کروم (Cr₂O₃)مرحله دوم: اکسیداسیون آهن موجود در زیرلایه فولاداین واکنش، خود-پایدار (self-perpetuating) است، زیرا یون کلرید با کروم واکنش داده و اسید هیپوکلروس (HOCl) تولید می‌کند؛ سپس این اسید آهن را اکسید کرده و در نتیجه کلرید بیشتری تولید می‌شود. این چرخه باعث ادامه‌دار شدن خوردگی و تشکیل روژ می‌گردد.- کلاس III: دارای رنگ آبی یا سیاه است. این نوع روژ حاصل محصول خوردگی اکسید آهن به نام مگنتیت (Magnetite) می‌باشد. این ترکیب معمولاً بر روی سطوح موجود در سیستم‌های بخار با دمای بالا تشکیل می‌شود. بر روی سطوحی که الکترولیت‌پولیش شده‌اند، رسوب خوردگی ممکن است به صورت سیاه براق، پایدار و چسبنده ظاهر شود. در مقابل، بر روی سطوحی که مکانیکی پولیش شده ولی پسیو نشده‌اند، این رسوبات می‌توانند به صورت پودر سیاه‌رنگ و غیرپایدار باشند که به‌راحتی از سطح جدا می‌شوند.پس از کشف روژینگ، باید فرآیند پاک‌سازی روژ(derouging) انجام شود که معمولاً نیازمند توقف عملیات تولید است. فرآیندهای تمیزکاری مکانیکی که برای حذف ذرات قابل رؤیت و چسبیده به سطح طراحی شده‌اند، معمولاً فقط در مناطق در دسترس قابل اجرا هستند. فراتر از تمیزکاری دستی، دو روش رایج برای پاک‌سازی روژ استفاده می‌شود:- اسیدهای معدنیرایج‌ترین اسید مورد استفاده: اسید نیتریکدیگر اسیدها: فسفریک، سیتریک یا سایر اسیدهای اکسیدکنندهاین اسیدها در صورت استفاده صحیح می‌توانند لایه خوردگی را حذف یا دوباره اکسید کنند و مقاومت در برابر خوردگی فولاد ضدزنگ را بازیابی کنند. باید دقت شود که این اسیدها باعث آسیب سطحی نشوند. اسیدهای آلی معمولاً استفاده نمی‌شوند، چون قدرت حل‌کنندگی کمتری نسبت به اسیدهای معدنی دارند.- مواد شلات‌کننده (Chelating Agents)این ترکیبات شامل یک یون فلزی و یک عامل شلات‌کننده هستند و توانایی حذف کاتیون‌هایی مانند آهن را دارند.نمونه معروف: EDTA (اتیلن‌دی‌آمین‌تترااستیک اسید)نکته مهم این است که واکنش شلات کردن خودبه‌خود متوقف نمی‌شود و ممکن است پس از حذف لایه اکسید، سطح فلز را نیز حل کند، بنابراین باید در زمان مناسب متوقف یا شسته شود.- محلول‌های تمیزکننده خنثیشامل ترکیباتی مانند دی‌تیونیت یا دی‌سولفیتاین گزینه‌ها اثر زیست‌محیطی کمتری دارند، اما همچنان باید با احتیاط استفاده شوند.اقداماتی برای کاهش یا کند کردن پدیده ی روژینگ قابل انجام است که شامل:- انتخاب درجه مناسب فولاد ضدزنگفولادهای ضدزنگ با کیفیت پایین برای سیستم‌های دارویی مناسب نیستند زیرا تمایل بالایی به خوردگی دارند. حداقل مشخصات توصیه‌شده برای سیستم‌های آب داغ با خلوص بالا، فولاد ضدزنگ نوع 304 مطابق با استاندارد SAE است. نوع 316 که کیفیت بالاتری دارد، محافظت بیشتری فراهم می‌کند و در موارد خاص ممکن است از آلیاژ C-276 (با درصد بالای نیکل، کروم و مولیبدن) استفاده شود. علت این ترجیح آن است که: نیکل اضافه‌شده باعث افزایش پایداری لایه پسیو می‌شود. مولیبدن اضافی نیز مقاومت در برابر حفره‌دار شدن سطحی (micro-pitting) را افزایش داده و همچنین در برابر حملات کلر، مقاومت سازه را تقویت می‌کند.همچنین، در سیستم‌هایی که از فولاد ضدزنگ استفاده می‌شود، نباید فولاد کربنی به آن متصل شود، زیرا این امر می‌تواند باعث زنگ‌زدگی شود. تفاوت فولاد ضدزنگ و فولاد کربنی در میزان کروم موجود در ساختار آن‌هاست. فولاد کربنی بدون پوشش، در تماس با هوا و رطوبت به‌راحتی زنگ می‌زند، در حالی که فولاد ضدزنگ به دلیل داشتن کروم، از خوردگی محافظت می‌شود.- اجرای پولیش الکترولیتی برای صاف‌کردن سطح و تقویت لایه پسیوالکتروپولیشسطوح صاف نه تنها برای جلوگیری از تشکیل بیوفیلم‌های میکروبی ضروری هستند، بلکه به کاهش احتمال بروز روژینگ نیز کمک می‌کنند. دلیل این امر آن است که میزان روژ در یک سیستم ممکن است به زبری سطح فلز وابسته باشد. برای ایجاد سطوح صاف، از فرآیند الکترولیت‌پولیش (Electropolishing) استفاده می‌شود. این فرآیند علاوه بر صیقلی کردن سطح، موجب افزایش پایداری لایه پسیو نیز می‌گردد. الکترولیت‌پولیش باعث حذف شکاف‌های میکروسکوپی شده و لایه‌ای پسیو با نسبت بالاتر کروم به آهن ایجاد می‌کند.- کنترل دمای آب (کاهش دما با حفظ کنترل میکروبی)کاهش دمای به‌صورت تئوری می‌تواند باعث کاهش خوردگی و روژینگ شود. با این حال، باید دقت کرد که این کاهش دما منجر به از دست رفتن کنترل میکروبی در سیستم نگردد.- استفاده از پلاستیک‌های صنعتی (مانند PVDF یا PP) در صورت امکانبه‌جای فولاد ضدزنگ، می‌توان از پلاستیک‌های ترموپلاستیک استفاده کرد، هرچند که این گزینه برای تمام کاربردها مناسب نیست. پلاستیک‌ها در معرض روژینگ قرار نمی‌گیرند و نیازی به پسیو‌سازی ندارند. مواد مناسب در این دسته شامل پلی‌وینیلیدن فلوراید (PVDF) و پلی‌پروپیلن (PP) هستند. با این حال، استفاده از پلاستیک‌ها نیازمند ارزیابی دقیق از نظر دمای عملیاتی و فشار کاری سیستم است.- طراحی سیستم با حداقل نقاط نوسان فشار/دماجهت اطلاع از جدیدترین نکات و گایدلاین های مربوط به GMP در صنعت داروسازی میتوانید عضو کانال https://t.me/GMPprinciples شوید. فاطمه راجی فاطمه راجی Wed, 26 Nov 2025 18:08:59 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%DA%A9%D8%AA%D8%A7%D8%A8-%D8%B4%DB%8C%D9%88%D9%87-%D9%87%D8%A7%DB%8C-%D8%AE%D9%88%D8%A8-%D8%AA%D9%88%D9%84%DB%8C%D8%AF-%D8%AF%D8%B1-%D8%B5%D9%86%D8%B9%D8%AA-%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%D8%B3%D8%A7%D8%B2%DB%8C-t8wv5fthkyed خوشحالم پس از بیش از دو سال تلاش مستمر امروز کتابی با عنوان شیوه های خوب تولید در صنعت داروسازی، را منتشر کرده‌ام که به بررسی اصول Good Manufacturing Practices (GMP) در صنعت داروسازی می پردازد.در نگارش این اثر، تلاش شده است با اتکا به منابع علمی معتبر و بهره‌گیری از تجارب حرفه‌ای، محتوایی کاربردی و در عین حال مستند ارائه شود که بتواند در ارتقای سطح دانش تخصصی و بهبود عملکرد اجرایی در حوزه تولید دارویی مؤثر واقع گردد.امیدوارم این کتاب بتواند مورد استفاده پژوهشگران، مدیران، کارشناسان و سایر علاقه‌مندان این حوزه قرار گیرد و نقشی هرچند کوچک در پیشبرد استانداردهای کیفی در صنعت داروسازی ایفا کند.📘 لینک دسترسی به کتاب به صورت رایگان: https://lnkd.in/ecYAhmdUاز همراهی و حمایت تمام عزیزانی که در طی این مسیر مرا یاری کردند، صمیمانه سپاسگزارم.If you're interested in staying updated on the latest standards and developments in GMP, please join the channel below. Stay informed and connected with the latest insights in this field!https://t.me/GMPprinciples فاطمه راجی فاطمه راجی Tue, 22 Apr 2025 17:19:07 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/quality-by-design-jp5z39tovkpn شاید تا به حال عبارت Quality by design رو شنیده باشین. بیایم یه کمی بیشتر راجع به این مفهوم و کاربردش در فرایند توسعه داروبدونیم.در گذشته بیشتر تمرکز کیفیت محصول روی نتایج تستهایی بود که در پایان تولید روی محصول نهایی انجام میشد.ولی این روش نمیتونه به طور کامل کیفیت محصول رو تضمین بکنه و گاهی ممکنه اتفاقی در ابتدای پروسه ی تولید بیفته که اگه زودتر متوجه میشدیم و جلوش رو میگرفتیم در نهایت محصولی غیر استاندارد تولید نمیشد. پس میبینیم که در روش قدیمی احتمال ریکال محصول و تولید محصول بی کیفیت بالاست که میتونه ضررهای زیادی هم از نظر مالی هم اعتبار برند به شرکت بزنه. اینجاست که در سال 1985 رویکرد جدیدی توسط فردی به نام Jusef M Juran معرفی شد که بعد در سال 2002 FDA این مفهوم رو وارد استاندارهای خودش کرد. اما این مفهوم چی هست؟کیفیت بر اساس طراحی یا همون QbD یه روش سیستماتیکه که از همون اولِ کار روی طراحی محصول و فرآیند تمرکز می‌کنه تا کیفیت توی محصول نهادینه بشه. یعنی از اول مشخص می‌کنیم که چه ویژگی‌هایی توی محصول مهم هست که این ویژگی ها اصطلاحا به ویژگی‌های بحرانی کیفیت (Critical Quality Attribute( CQA معروف هستن. اینکه چه عواملی روی این ویژگی‌ها تاثیر می‌ذارن و چطوری می‌شه یه فرآیند تولیدی طراحی کرد که همیشه محصول باکیفیت تولید بشه هم از اهداف این مفهوم هست. هدفQbD اینه که بفهمیم تغییرات از کجا میان که بتونیم کنترلشون کنیم تا کیفیت محصول پایین نیاد.ویژگی‌های اصلی QbDدر متد Quality by Design دو چیز رو باید در ابتدا بررسی کنیم:شناخت دقیق محصول و فرآیند: یعنی از اول بفهمیم محصولمون چیه و چطور باید ساخته بشه. پارامترهای مهم در فرآیند تولید که Critical Process Parameter (CPP)گفته میشه مثل دما، pH، سرعت مخلوط کردن مواد، زمان خشک‌کردن و شرایط استریلیزاسیون که ممکنه روی کیفیت محصول اثر بذارن ویژگی‌های مهم مواد اولیه رو پیدا کنیم.شناسایی و کم کردن ریسک‌ها: توی این روش، از همون اول باید مشکلات و ریسک‌های احتمالی که میتونن روی کیفیت تاثیر بذارن رو بررسی کنیم، برای رفعشون برنامه‌ریزی ‌کنیم تا مطمئن بشیم که کیفیت محصول همیشه ثابت میمونه.برای درک بهتر QbDباید با مفاهیم دیگه ای مثل Design Space و Design of Experiment (DoE)هم آشنا شد. Design Space در واقع ترکیبی چندبعدی از متغیرهای ورودی (مثل CPP) هست که نشون داده شده می‌تونن کیفیت رو تضمین کنن. بعد از اون، یه استراتژی کنترلی مشخص می‌کنیم که فرآیند رو توی این فضا نگه داره. طراحی آزمایش‌ها یا همون DOE یه تکنیک آماریه که کمک می‌کنه رابطه بین متغیرهای فرآیند (عوامل) و خروجی (پاسخ) رو بررسی کنیم. تو این روش، آزمایش‌ها جوری طراحی می‌شن که عوامل مختلف به‌صورت کنترل‌شده تغییر کنن و تاثیرشون روی خروجی بررسی بشه. مثلا اگر دما در هنگام تولید محصول تغییر کنه چه تاثیری در میزان ناخالصی ایجاد شده درمحصول داره. هدف اینه که فرآیند بهینه بشه، کیفیت محصول بهتر بشه و بفهمیم کدوم عوامل بیشترین تاثیر رو دارن.مراحل قدم‌به‌قدم برای توسعه QbD1. شناسایی هدف محصول: از اول باید مشخص کنیم که چه محصولی با چه ویژگی های قراره ساخته بشه ، و این ویژگی‌ها چطور روی ایمنی و کارایی محصول تاثیر می‌ذارن. اینجا دوباره چند تا اصطلاح دیگه مهم میشه: شناسایی Target Product Profile (TPP) : اینکه چه محصولی با چه ویژگی های قراره ساخته بشه مثلا هدف، تولید محصول تزریقی به صورت محلول وریدی با دوز 200 میلی گرم درویال شیشه ای شفاف با حجم 10 میلی لیتر هست. شناسایی Critical Quality Attribute(CQA) : اینکه ویژگی‌های کیفیتی مهم محصول که روی ایمنی، اثربخشی یا کیفیت تاثیر زیادی دارن چی هست. این ویژگی‌ها عواملی مثل قدرت دارو (potency)، خلوص (purity)، پایداری (stability)، سرعت حل شدن (dissolution rate) و اندازه ذرات هستن.2. درک فرآیند: اینکه فرآیند تولید به چه صورت هست، چه مواد اولیه و جانبی قراره استفاده بشه و CPP هم تعیین بشه.3. تعیین فضای طراحی: با استفاده از ابزارهایی مثل DOE، یک فضای طراحی که ترکیبات مختلف متغیرها رو نشون بده و محدوده ی قابل قبول همه متغیرها درونش مشخص بشه و تضمین کنه محصول همیشه با کیفیت باشه.4. ایجاد استراتژی کنترل: یه برنامه برای کنترل فرآیند باید طراحی بشه. اینکه چه تستهایی در حین فرآیند تولید باید انجام بشه که همه چیز توی فضای طراحی و محدوده ی قابل قبول بمونه و کیفیت محصول تضمین بشه.5. نظارت و بهبود مداوم: در ابتدای توسعه محصول ممکنه هنوز اطلاعاتمون در مورد محصول و ویژگی هاش کامل نباشه به همین دلیل در طول فرآیند تولید بعد از انجام تستهای مختلف باید دائماً کل فرآیند رو همیشه زیر نظر داشته باشیم و بر اساس داده‌های واقعی، بهبود بدیم. مثلا ممکنه در ابتدا به این نتیجه برسیم که بهتره pH در رنج بین 5 تا 6 بمونه ولی با تولید چند بچ از محصول متوجه بشیم که اگر رنج pH رو کمی تغییر بدیم در نهایت محصول با کیفیت تری خواهیم داشت.در کل پروسه توسعه و تولید دارو هم باید ریسکهای احتمالی شناسایی بشه تا بتونیم با مشکلات احتمالی یا انحراف‌ها از فضای طراحی مقابله کنیم و یا حتی جلوی وقوعش رو بگیریم.چه زمانی برای اجرای QbD مناسب‌تره؟از این روش می‌شه تو مراحل مختلف توسعه دارو استفاده بشه، اما اگه از همون اول کار پیاده بشه، تاثیر بیشتری داره. بهترین زمان برای شروع QbD، موقع توسعه فرآیند تولید و فرمولاسیونه.استفاده از QbD در مراحل مختلف توسعه دارو: توسعه پیش‌بالینی (Preclinical Development) تو این مرحله می‌تونیم از اصول QbD برای طراحی فرمولاسیون و فرآیند تولید استفاده کنیم.- میتونیم شناسایی CQAs و مواد اولیه رو براساس ویژگی های محصول تعیین کنیم.- با ارزیابی‌های اولیه، ریسک چالش‌ها و مشکلات احتمالی محصول و فرآیند رو بشناسیم و سعی کنیم رفعش کنیم.توسعه فرمولاسیوناز اصول QbD می‌توان در مرحله توسعه فرمولاسیون استفاده کرد تا تاثیر عوامل فرمولاسیون روی ویژگی‌های محصول بررسی بشه.- با استفاده از DOE، می‌توان اجزای فرمولاسیون رو به‌طور سیستماتیک تغییر داد و تاثیر هر کدوم رو روی CQAs بهینه کرد.- فضای طراحی رو بررسی می‌کنیم تا محدوده‌های قابل قبولی از متغیرهای فرمولاسیون پیدا کنیم که کیفیت محصول دلخواه رو به دست بیاریم. انتقال فناوری و مقیاس‌سازیاصول QbD در انتقال فناوری و مقیاس‌سازی بسیار مهم هستن.- از دانش به دست آمده در مراحل قبلی میشه برای انتقال موفق فرآیند به مقیاس بزرگتر استفاده بشه.- ارزیابی ریسک می‌تونه به شناسایی چالش‌ها و توسعه استراتژی‌های کاهش ریسک در فرآیند مقیاس‌سازی کمک کنه. تولید تجاریاصول QbD در تولید تجاری هم ادامه پیدا می‌کنه تا کنترل فرآیند حفظ بشه و کیفیت محصول زیر نظر باشه.- از تحلیل داده‌ها و نظارت مستمر برای بهینه‌سازی فرآیند تولید و به‌روزرسانی فضای طراحی در صورت نیاز استفاده می‌شه.آیاQbD برای توسعه دارو ضروریه؟در حالی که پیاده‌سازی QbD به‌طور قانونی برای توسعه دارو الزامی نیست، اما به شدت توصیه می‌شه و به‌عنوان یک روش خوب و کاربردی توسط سازمان‌های نظارتی و کارشناسان صنعت شناخته شده. اصول QbD یک رویکرد علمی و سیستماتیک برای تضمین کیفیت محصولات دارویی در طول چرخه حیات‌شون ارائه می‌ده. پیاده‌سازی این اصول مزایای زیادی داره که به چند موردش اشاره میکنم:درک بهتر:QbD به درک عمیق‌تری از محصول و ویژگی‌های بحرانی کیفیت ، فرآیندهای تولید و ریسک‌های مرتبط کمک می‌کنه. این دانش کمک می‌کنه مشکلات احتمالی رو بهتر کنترل و رفع کنیم.ثبات کیفیت محصول: با طراحی کیفیت از ابتدا، QbD کمک می‌کنه که کیفیت محصول همیشگی و قابل اعتماد باشه. این باعث می‌شه که تغییرات کمتری در کیفیت مشاهده بشه و احتمال شکست‌های تولید یا انحراف‌ها کاهش پیدا کنه.کاهش ریسک‌ها:QbD شامل ارزیابی ریسک و استراتژی‌های کاهش ریسک هست که به شناسایی و رفع مشکلات احتمالی در مراحل اولیه کمک می‌کنه. این رویکرد پیشگیرانه باعث کاهش مشکلات کیفیتی و افزایش ایمنی بیمار می‌شه.بهینه‌سازی فرآیند:QbD فرآیندهای تولید رو بهینه می‌کنه و باعث شناسایی CPPs و ایجاد فضای طراحی می‌شه. این امر منجر به افزایش کارایی، کاهش ضایعات و صرفه‌جویی در هزینه‌ها می‌شود.رعایت مقررات:QbD با انتظارات و دستورالعمل‌های نظارتی، مثل دستورالعمل‌های ICH هم‌ راستا است. اثبات درک کامل از کیفیت محصول و استفاده از استراتژی کنترلی قوی به رعایت الزامات نظارتی کمک می‌کنه.بهبود مستمر:QbD بر بهبود مستمر و مدیریت دانش در طول چرخه عمر محصول تأکید داره. نظارت مستمر، تحلیل داده‌ها و بازخوردها باعث بهینه‌سازی فرآیند و بهبود مستمر می‌شه. فاطمه راجی فاطمه راجی Fri, 06 Dec 2024 23:41:26 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%DA%A9%D8%A7%D9%86%D8%A7%D9%84-gmp-%D8%AF%D8%B1-%D8%AA%D9%84%DA%AF%D8%B1%D8%A7%D9%85-lacr3sc7ynjs اگر مایل به دریافت اطلاعات بیشتر در حوزه GMP و آگاهی از آخرین گایدلاین ها و استانداردهای روز دنیا در این حوزه هستید لطفا در کانال زیر در تلگرام عضو شوید:https://t.me/GMPprinciplesبه زودی کتاب اصول GMP در این کانال منتشر خواهد شد. فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 21 Nov 2024 20:46:31 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%A7%D9%86%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%87%D8%A7%DB%8C-gmp-%D8%A7%D8%B2-%DA%A9%D8%AC%D8%A7-%D8%A2%D8%BA%D8%A7%D8%B2-%D8%B4%D8%AF-l2fz23q3paeu ما تا اینجا خیلی راجع به GMP و قسمتهای مختلفش صحبت کردیم شاید براتون جالب باشه که بدونین اصلا داستان GMP از کجا شروع شد و چرا سازمانهای نظارتی در جهان به این نتیجه رسیدن که باید یک مجموعه الزامات رو برای شرکتهای تولیدی غذا، دارو، و ملزومات در نظر بگیرن.داستان از اونجایی شروع میشه که کتابی به نام "جنگل" در سال ۱۹۰۵ کمک کرد تا افکار عمومی برای تغییر شکل بگیره. اصلاح‌طلب اجتماعی و نویسنده افشاگر، آپتون سینکلر، درباره صنعت بسته‌بندی گوشت در شیکاگو و شرایط غیربهداشتی ذبح حیوانات و همچنین فروش گوشت فاسد یا بیمار به مردم نوشت. او همچنین گزارش داد که گوشت چرخ‌کرده گاهی حاوی بقایای موش‌های مسموم و حتی کارگرانی بود که به‌طور ناگوار در دستگاه‌ها افتاده بودند. علاقه اصلی سینکلر در این بود که توجهات را به شرایط اسفناک کاری و وضعیت کارگران فقیر کارخانه‌ها که بسیاری از آن‌ها مهاجران بودند، جلب کنه. این کتاب تاثیر بسیار بالایی روی جامعه آمریکا گذاشت. کنگره آمریکا ،فعالیت سازمان غذا و داروی خالص( pure food and drug Act) رو در سال 1906 تائید کرد و برای اولین بار فروش گوشت و غذای آلوده ممنوع شد. همچنین قانونی برای ثبت مواد خطرناک موجود در دارو بر روی لیبل ها تصویب شد و misbranding به منزله تقلب خونده شد. داریم متوجه میشیم که کم کم دارن قوانین GMP شکل میگیرن. قبل از انتشار کتاب جنگل، هاروی ویلی و افراد دیگری به مدت 25 سال برای داشتن چنین قوانینی تلاش کرده بودن. سازمان ACT جز اولین سازمانهای قانون گذار بود که امروز به صورت FDA میشناسیمش. جالبه که بدونین مواد بیولوژیک قبل از انتشار کتاب جنگل هم مشمول رعایت الزاماتی بودن چون 12 کودک به علت آلودگی آنتی توکسین دیفتری به نوع باسیل فوت کرده بودن. کنگره آمریکا در پاسخ به این تراژدی در سال 1902 سازمان Biologic Control Act رو تاسیس کرد و شرکتهای تولید کننده مواد بیولوژیک ملزم بودن بازرسی های این سازمان رو پاس کنن و همچنین مواد تولیدیشون هم برای خلوص و قدرت توسط این سازمان تست میشد.در سال 1930 سازمان غذا و داروی آمریکا یک نمایشگاه حاوی غذا ها ، داروها و تجهیزات پزشکی، مواد آرایشی خطرناک رو بر پا کرد که در این نمایشگاه، نقص های قانون های گذاشته شده در سال 1906 به چشم میخورد. مثلا در این نمایشگاه که به اتاق وحشت آمریکا هم اسم میبرن ، یک نوع دستگاه پیشگیری از بارداری و محافظت رحم نشون داده شد که در صورت استفاده نادرست میتونست موجب پارگی رحم بشه. یا داروی کاهش وزنی که منجر به مرگ میشد، ماده ی موبری که موجب کچلی میشد حتی اگه برای موی سر هم استفاده نمیشد، لوسیون و کرمی که موجب مسمومیت با جیوه شده بود، رنگ مویی که میتونست مسمومیت با سرب رو ایجاد بکنه. بعد از این نمایشگاه، النور روزولت از مردم آمریکا درخواست کرد که برای حفاظت بیشتر و قویتر از مصرف کنندگان، کمپینی تشکیل بدن چون فاجعه ای در حال وقوع بود.در سال 1935 داروهای سولفا معرفی شدند. بسیاری از تولیدکنندگان شروع به ساخت ضدعفونی‌کننده‌های جدید کردند. یک شرکت از دی‌اتیلن گلیکول که یک حلال سمی و شبیه به ضدیخ است در یک "اکسیر خوراکی سولفانیلامید" استفاده کرد. قبل از اینکه مشکل کشف بشه، ۱۰۷ نفر جونشون رو از دست دادن که بسیاری از آن‌ها کودک بودند. در پاسخ به این فاجعه ،کنگره قانون فدرال غذا، دارو و مواد آرایشی (FD&C) را در سال ۱۹۳۸ تصویب کرد. برای اولین بار شرکت‌ها ملزم شدند که اثبات کنند محصولاتشان قبل از عرضه به بازار ایمن هستند . این قانون که همچنان به‌عنوان قانون اصلی در زمینه موضوعات ما باقیه ، نظارت FDA را به لوازم آرایشی و دستگاه‌های درمانی گسترش داد، بازرسی کارخانه‌ها را به‌طور صریح مجاز کرد، استانداردهایی برای غذاها تعیین کرد و دستورات قانونی را به مجازات‌های قبلی توقیف و پیگردهای جنایی اضافه کرد اما این پایان ماجرا نبود.در سال ۱۹۴۱، نزدیک به ۳۰۰ نفر توسط قرص‌های سولفاتيازول یک شرکت، که یک داروی سولفا آلوده به داروی آرام‌بخش فنوباربیتال بود، کشته یا مجروح شدند. این حادثه باعث شد که سازمان FDA الزامات تولید و کنترل کیفیت را بازنگری کنه، که منجر به ایجاد آنچه بعدها به عنوان دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) شناخته شد بشه. قانون خدمات بهداشت عمومی (PHS) که در سال ۱۹۴۴ تصویب شد، طیف گسترده‌ای از نگرانی‌ها را پوشش داد، از جمله مقررات مربوط به محصولات بیولوژیکی و کنترل بیماری‌های واگیردار.همچنین در دوره جنگ جهانی دوم، صدور گواهی محصول( Batch Certificate) توسط FDA برای برخی داروها الزامی شد. این قانون شرکت‌ها را ملزم می‌کرد که نمونه‌هایی از هر بچ را برای آزمایش به FDA ارسال کنند و این سازمان اجازه انتشار آن‌ها را صادر می‌کرد. این روش، که در سال ۱۹۴۱ برای انسولین و در سال ۱۹۴۵ برای پنی‌سیلین آغاز شد، بعدها به تمام آنتی‌بیوتیک‌ها گسترش پیدا میکنه. تا سال ۱۹۸۳که الزام صدور گواهی بچ برای داروها از طرف سازمان غذا و دارو برداشته شد.در سال ۱۹۵۵، یوناس سالک راهی برای واکسیناسیون علیه فلج اطفال کشف کرد. بسیاری از تولیدکنندگان شروع به ساخت واکسن فلج اطفال او کردند. یک شرکت در غیرفعال کردن کامل ویروس در یک دسته خاص ناکام موند. حدود ۶۰ نفری که واکسینه شده بودند به فلج اطفال مبتلا شدند و ۸۹ نفر دیگر از اعضای خانواده‌هایشان (مادران، پدران، برادران، خواهران و پدربزرگ‌ها و مادربزرگ‌ها) از طریق آن‌ها به فلج اطفال مبتلا شدند.در سال 1960 فاجعه تالیدوماید اتفاق افتاد که بسیار مشهوره. زمانی که اروپا این دارو رو به عنوان داروی خواب آورو رفع بیماری صبحگاهی تائید کرد هیچ اطلاعی در مورد عوارض جانبی که میتونه فاجعه آمیز باشه نداشت و اینکه یک زمانی قراره این دارو تبدیل به داروی تراتوژنیک بشه. این دارو باعث نقص‌های جدی در جنین‌های در حال رشد شد. کودکانی که مادرانشون در سه‌ماهه اول بارداری تالیدومید مصرف کرده بودند، با دست‌ها و پاهای به شدت ناقص متولد شدند. حدود ۱۰,۰۰۰ مورد از ناهنجاری‌های نوزادان در اروپا به مصرف تالیدومید مرتبط شدن. این محصول در بازار ایالات متحده مجاز به فروش نبود چون مسئول بررسی درخواست تالیدومید در ایالات متحده، فرانسیس کلسی بود که اجازه این کار رو نداد و به نحوی از وقوع این اتفاق در آمریکا جلوگیری کرد. در سال ۱۹۶۲، رئیس‌جمهور کندی به او جایزه برجسته خدمات مدنی فدرال رئیس‌جمهور را اعطا کرد که بالاترین افتخاریه که یک کارمند دولتی به عنوان یک غیرنظامی می‌تونه کسب کنه.تالیدومید افکار عمومی را برانگیخت. دو قانون‌گذار، کفائور و هریس، قوانینی سختگیرانه‌تر را از طریق کنگره به تصویب رسوندند که شرکت‌ها را ملزم می‌کرد با انجام آزمایشات نه تنها ثابت کنن محصول تولیدیشون ایمن هست بلکه برای اندیکاسیون مورد نظر هم اثربخشه. این اصلاحات که آزمایش‌های بالینی ( کلینیکال تریال) را تنظیم می‌کرد، الزام کردند که داروها ابتدا روی حیوانات و سپس روی انسان‌ها آزمایش شوند. همچنین محققان مسئول نظارت بر داروهای در حال بررسی شدند. تولیدکنندگان موظف بودند به شرکت‌کنندگان اطلاع بدن که قراره این دارو برای مقاصد تحقیقاتی بر روی اونها تست بشه وحتما قبل از آزمایش آن بر روی آن‌ها رضایتشون را کسب کنند. داروها باید قبل از ورود به بازار اثربخشی خود را ثابت می‌کردند. تولیدکنندگان موظف به گزارش آسیب‌های غیرمنتظره (عوارض جانبی) بودند.و در نهایت در سال ۱۹۶۳، اولین دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) برای محصول نهایی ( Finished Product) به تصویب رسید.دهه ۱۹۷۰ نقطه عطفی برای مقررات محصولات بود. در سال ۱۹۷۸، دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) برای داروها در بخش های 210 و 211 مربوط به CFR 21به طور چشمگیری گسترش پیدا میکنه و دستورالعمل‌های تولید خوب برای دستگاه‌های پزشکی (بخش 820 از 21 CFR ) برای اولین بار نهایی میشه. این مقررات به منظور کمک به اطمینان از ایمنی و اثربخشی همه محصولات تدوین شدند:(( مقررات شامل حداقل دستورالعمل‌های جاری تولید خوب برای روش‌هایی هستند که باید در تولید، فرآوری، بسته‌بندی یا نگهداری یک دارو استفاده بشه تا اطمینان حاصل بشه که دارو مطابق با الزامات قانون از نظر ایمنی است و هویت و قدرت لازم را داره و همچنین کیفیت و خلوصی که ادعا می‌کنه یا به آن نسبت داده می‌شه را داراست.))الزامات مربوط به روشهای خوب آزمایشگاهی (GLP) در سال 1979 تصویب شد:(( دستورالعمل‌های خوب آزمایشگاهی برای انجام مطالعات آزمایشگاهی غیر بالینی که از درخواست‌های تحقیقاتی یا مجوزهای بازاریابی برای محصولات تحت نظارت سازمان غذا و دارو، از جمله افزودنی‌های غذایی و رنگ، افزودنی‌های غذایی حیوانات، داروهای انسانی و حیوانی، دستگاه‌های پزشکی برای استفاده انسانی، محصولات بیولوژیکی و محصولات الکترونیکی پشتیبانی می‌کنه یا به آن‌ها مربوط می‌شه، تدوین شده است. رعایت این بخش به منظور اطمینان از کیفیت و صحت داده‌های ایمنی ارائه شده است.))در سال 1980، کنگره ایالات متحده قانون شیرخشک نوزادان را تصویب کرد که به سازمان غذا و دارو (FDA) اختیار داد تا استانداردها را ایجاد و اجرا کنه و الزامات تغذیه‌ای برای شیرخشک‌های تجاری نوزادان را مشخص کنه. این اقدام پس از گزارش‌هایی در سال 1979 صورت گرفت که بیش از 100 نوزاد به دلیل کمبود کلرید در دو نوع شیرخشک مبتنی بر سویا به شدت بیمار شده بودند. حالا تولیدکنندگان موظف شدن هر دسته از شیرخشک را برای سطح مواد مغذی و بررسی‌های ایمنی تحلیل کنن، آزمایش‌های پایداری انجام بدن، هر قوطی را با شماره بچ کدگذاری کنن، سوابق دقیق تولید و تحلیل را نگهداری کنن و غیره. مقررات GMP غذایی بخش 110 در CFR 21، که شامل مقررات ویژه برای شیرخشک‌های نوزادان است، در دهه 1980 نهایی شد.در سال 1982، ماری کلرمن 12 ساله به والدینش گفت که احساس سرما خوردگی میکنه. آنها هم بهش یک کپسول استامینوفن ( برند تایلنول) میدن ولی در عرض چند ساعت ماری فوت میکنه. شش نفر دیگر نیز در این حادثه تراژیک جونشون رو از دست میدن، از جمله سه نفر از اعضای یک خانواده (دو برادر و یکی از همسران آنها) و زنی که به تازگی چهارمین فرزندش را به دنیا آورده بود. شرکت جانسون و جانسون اعلام کرد که 31 میلیون بطری تایلنول را به صورت سراسری فراخوانی با ریکال می‌کنه. تحقیقات آنها نشان داد که یک جنایتکار (که هرگز یافت یا محاکمه نشد) برخی از کپسول‌ها را باز کرده و آنها را با سیانور آلوده کرده بود. این شرکت همه 31 میلیون بطری از پرفروش‌ترین داروی بدون نسخه در کشور را نابود کرد.بعد از این داستان ، سازمان غذا و دارو (FDA) مقررات بسته‌بندی مقاوم در برابر دستکاری( tamper seal) را برای تمامی محصولات دارویی بدون نسخه انسان صادر کرد و آن‌ها را در مقررات GMP گنجوند. کنگره در سال 1983 قانون فدرال ضد دستکاری ( Anti Tampering Act) را تصویب کرد که دستکاری در محصولات مصرفی بسته‌بندی شده را جرم می‌دونست. تراژدی استامینوفن تأثیر زیادی بر صنعت داشت. ما نه تنها باید آموزش‌های مداوم GMP را به همه کارکنانمان ارائه بدیم و اطمینان حاصل کنیم که آن‌ها به طور کامل و دقیق آموزش دیده و تحت نظارت هستند، بلکه حتی باید نگران این باشیم که قاتلان چطور می‌تونند از محصولات ما برای آسیب رساندن به عموم استفاده کنن.حالا، بیایین به نوع دیگری از پرونده جنایی نگاه کنیم.در سال 1996، سه مدیر اجرایی سابق یک شرکت که در ایالات متحده کاتترهای قلبی بالن تولید می‌کردند، هر یک به 18 ماه زندان و دو سال آزادی تحت نظارت محکوم شدند چرا؟به دلیل توطئه برای فریب سازمان غذا و دارو (FDA) با فروش کاتترهای قلبی غیرقانونی.خود شرکت در سال 1993 به اتهامات مشابه اعتراف کرد و موافقت کرد که 61 میلیون دلار به دلیل تقلب در سلامت پرداخت کنه. چطوری سازمان غذا و دارو رو فریب میده؟این شرکت اولین شرکتی بود که مجوز بازاریابی یک کاتتر آنژیوپلاستی بالن را در این کشور دریافت کرد و از سال 1980 تا 1985 تنها توزیع‌کننده کاتترهای قلبی در ایالات متحده بود. کاتترهای قلبی در آنژیوپلاستی برای باز کردن شریان‌های مسدود شده استفاده می‌شدن. در سال 1987، این شرکت شروع به تغییرات در طراحی کاتترهای تأیید شده توسط FDA کرد و نسخه جدید را بدون دریافت مجوز فروخت. کاتترهای با طراحی جدید اغلب دچار نقص عملکرد می‌شدن، اما شرکت این مشکلات را به FDA گزارش نکرد. این شرکت در آزمایش‌های بالینی غیرقانونی انسانی متوجه شد که نوک کاتترها در شریان‌های دو درصد از بیماران شکسته میشن، اما این اطلاعات را از FDA پنهان کرد. FDA هم در ژانویه 1989 دستگاه با طراحی جدید را تأیید کرد، بدون اینکه از مشکل شکستگی نوک آن آگاه باشه. در عرض سه ماه، شرکت 33 گزارش از شکستگی نوک دریافت کرد، بنابراین دوباره کاتتر را طراحی مجدد کرد، باز هم بدون اطلاع FDA، و در ماه مارس توزیع کاتترهای بازطراحی شده را آغاز کرد. پس از آگاهی از نقص‌های عملکرد، FDA به شرکت اطلاع داد که کاتترهای آن غیرقانونی هستند و باید توقیف بشن. در ژوئن 1989، شرکت نسخه‌ها یا مدل‌های قبلی را فراخوانی یا همون ریکال کرد. وقتی FDA به شرکت اطلاع داد که آخرین مدل این کاتترها هم قوانین را نقض می‌کنه، آن مدل را فراخوانی کرد، آن را اصلاح کرد، نامش را تغییر داد و به توزیع آن ادامه داد. زمانی که FDA به شرکت گفت که برای مدل موجود در بازار نیاز به درخواست تأیید قبل از بازاریابی داره، شرکت فروش آن را متوقف میکنه و مدل اصلی را مجدداً معرفی کرد، مدلی که مشکلات عمده‌ای داشت و در ابتدا نیاز به بازطراحیش بود. در نهایت، FDA تمام کاتترها را توقیف کرد و شاهد از بین رفتن آن‌ها بود. این کاتترهای قلبی با حداقل یک مرگ و با جراحی اضطراری قلبی برای حداقل 20 بیمار مرتبط شدن. در سال 1995، هیئت منصفه بزرگ علیه سه مدیر اجرایی سابق و دیگران یک کیفرخواست شامل 393 مورد اتهام صادر کرد. در صدور حکم برای آن مدیران سابق، قاضی تأکید کرد که "شرکت‌ها مرتکب جرم نمی‌شوند؛ افراد این کار را می‌کنند" و اینکه "مدیران شرکت‌های دیگر که ممکن هست به چنین رفتاری دست بزنند، باید به حبس‌هایی که در این پرونده اعمال شده است، توجه کنند."میبینین که چه راه پر فراز و نشیبی طی شده تا قوانین و دستورالعمل های امروز مربوط به GXP مورد تصویب و اجرا قرار بگیره. باید بدونیم که این راه همچنان ادامه داره و یکی از دلایل ویرایش های مداوم این دستورالعمل ها، مطابقت بهتر با فرآیندها و در نهایت تولید محصول ایمن، با کیفیت و اثربخش هست.این قوانین و آموزشش رو در شرکت جدی بگیرین. فاطمه راجی فاطمه راجی Sun, 25 Aug 2024 16:38:50 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D9%86%DA%AF%D8%A7%D8%B1%D8%B4-%D8%B1%D9%88%D8%B4-%D8%A7%D8%B3%D8%AA%D8%A7%D9%86%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D8%AF-%D8%A7%D8%AC%D8%B1%D8%A7%DB%8C%DB%8C-sop-ailhyebsxl4f میدونین که یه شرکت داروسازی از همون ابتدای راه اندازی، باید یک سری دستورالعمل های کیفی رو داشته باشه و بتونه در بازرسی به بازرسان نشون بده. اینکه این دستورالعمل ها که به Standard Operation Practice یا به اختصار SOP هم معروف هستن، چطوری باید نوشته بشه و شامل چه مواردی باشه، موضوعی هست که میخوام تو این پست بهش بپردازم. داشتن دستورالعمل های جامع در یک شرکت میتونه به ارتقای سیستم کیفی و کاهش خطاهای فرآیندی کمک ویژه ای بکنه. اگه در بازرسی هایی که انجام میدین دقت کرده باشین، خیلی از مشکلاتی که شرکت در انجام پروسه باهاش مواجه میشه، به علت عدم شفافیت دستورالعمل ها و یا عدم رعایت دستور العمل توسط افراد هست. پس این موضوع و آموزش دستورالعمل ها باید به شدت در شرکتها جدی گرفته بشه.بریم برسیم به روش نگارش:اول اینکه بهتره برای تمامی دستورالعمل ها از یک template مشخص که دارای اسم و آرم شرکت، کد دستورالعمل، شماره ورژن، تاریخی که این دستورالعمل قابل اجراست، استفاده بشه و اینکه تمامی صفحات شماره داشته باشن. همچنین نام نویسنده، تائید کننده و تصویب کننده هم باید برای همه دستورالعمل ها مشخص باشه. باید فهرست محتوای SOP و اینکه هر بخش رو میشه در کدوم صفحه پیدا کرد رو هم مشخص کرد.حالا محتوای دستورالعمل چی باید باشه؟1) در بخش اول باید هدف ( Purpose) از نگارش دستورالعمل رو بیان کنیم. به طور مثال ما میخوایم دستورالعملی برای پروسه بررسی شکایات در شرکت تهیه کنیم. در بخش هدف باید بنویسیم که منظور ما از نگارش این دستورالعمل ، مشخص کردن پروسه مدیریت شکایات در شرکت هست و اینکه قراره مراحل بررسی شکایت از زمان دریافت تا رفعش توضیح داده بشه.2) مرحله بعد نوشتن دامنه یا Scop دستورالعمل هست، اینکه مثلا این دستورالعمل برای شکایت در خصوص محصولات موجود در بازار که از داروخانه، بیمارستان، پزشک، پرستار یا بیمار دریافت شده قراره رسیدگی کنه. همچنین میشه در این بخش مشخص کنیم که چه کسانی در داخل و یا خارج از شرکت باید مطابق با این دستورالعمل عمل بکنن.3) در بخش بعدی میشه مسئولیت ها رو مشخص کرد. اینکه برای هر فعالیت چه کسی مسئولیت کلی رو برعهده داره. میتونین مسئولیت های جز به جز رو، در بخش های بعدی که دارین پروسه کار رو توضیح میدین بیارین. در این بخش فقط میتونین مسئول کلی این فرآیند رو بهش اشاره کنین.4) در بخش اختصارات و تعاریف میتونین اختصاراتی که قراره در متن دستورالعمل استفاده کنین رو شرح بدین. مثلا این که DS/DP مخفف چی هست. همچنین شاید نیاز باشه در مورد بعضی از کلمات تخصصی هم توضیح داده بشه که میتونین در همین جا بهش بپردازین.5) حالا رسیدیم به بخش اصلی که توضیح پروسه هست. در این بخش باید به طور کامل، کل فرآیند رو از ابتدا تا انتها تعریف کنین. همیشه یادتون باشه که طوری فرآیند رو شرح بدین که اگر کسی از بخش دیگه با اطلاعات کم، این دستورالعمل رو بخونه بتونه به درستی اون رو اجرا کنه. پس یعنی دستورالعمل هم باید به زبان ساده و قابل درک نوشته بشه هم باید جامع و کامل باشه. اینکه حالا تصمیم بگیرین پروسه رو به صورت مرحله بندی شده توضیح بدین یا در قالب جدول یا چارت، دیگه تصمیم خودتونه. باید ببینین در شرکت شما کدوم مدل قابل درک تر و مورد پذیرش تره. در همین قسمت هم شما میتونین مسئول هر فعالیت رو هم مشخص کنین. مثلا در دستورالعمل شکایت چه کسی مسئول دریافت شکایت هست. اگر جلسه ای قراره در این خصوص تشکیل بشه، چه کسی مسئول هماهنگی جلسه یا نوشتن صورت جلسه هست. یعنی در این بخش باید به طور کامل و مشخص وظایف و فرد مسئول مشخص بشه.6) اگر برای انجام دستورالعمل، از فرم های خاصی قراره استفاده بشه، باید در دستورالعمل توضیح داده بشه که این فرم ها قراره در کجا نگهداری یا ثبت بشه.7) دستورالعمل ها ها باید طبق یک استانداری تهیه بشن. این میتونه شامل استاندارد بین المللی ، ایزو ، استانداردهای داخلی شرکت که با نظر مدیران کیفی و انجام بررسی های کامل به دست آمده باشه. اینکه از چه منابعی در تهیه این دستورالعمل استفاده کردیم هم باید در انتهای SOP بهشون اشاره کنیم و منابع رو قید کنیم. دستورالعمل ها در بازه ی زمانی مشخص باید مجدد بازنگری بشن و اگر نیاز بود( مثلا اگرتغییری در پروسه اتفاق افتاده) تغییرات باید اعمال بشه و مجدد توسط افراد امضا بشه و در جدولی باید توضیح داده بشه که علت بازنگری چی بوده و تاریخ بازنگری چه زمانی بوده. اگر دستور العمل مربوط به فعالیتی هست که نیاز به استقاده از تجهیزات داره ، میشه بخشی به اسم تجهیزات در نظر گرفت و این رو توضیح داد. مثلا شما در حال تهیه SOP در خصوص نحوه انجام نمونه برداری از محصول نهایی هستید و برای اینکار نیاز به دستکش یا ماسک هست . در این بخش باید این وسایل قید بشه.شرکت باید مشخص بکنه که هر چند وقت هر دستورالعملی باید مجدد بررسی بشه که آیا نیاز به ویرایش داره یا خیر. مثلا هر 2 سال. در این صورت میتونیم مطمئن بشیم که محتوای تمامی دستورالعمل ها کاملا به روز هست و مطابقت کامل با فرآیندی که داره انجام میشه، داره.بهتره شرکت یک لیست کامل از کل دستورالعمل ها با کد، شماره ویرایش، تاریخ اجرایی شدن، داشته باشه. چون اصولا توسط بازرسان این لیست مشاهده میشه. سعی کنید دستورالعملهای شرکتتون خیلی طولانی نباشه چون اصولا تمرکز افراد و یادگیریشون برای دستورالعمل های طولانی، خیلی بالا نیست و ممکنه دقتشون کاهش پیدا بکنه.در هر بار ویرایش دستورالعمل یا نوشتن دستورالعمل تازه، سیستمی باید در شرکت وجود داشته باشه تا به افراد مرتبط اطلاع داده بشه و اینکه این افراد دسترسی داشته باشن تا بتونن این دستورالعمل رو مطالعه کنن. بهتره از زمان امضای نهایی دستورالعمل تا اجرایی شدنش یک بازه زمانی برای آموزش این دستورالعمل درنظر گرفته بشه( مثلا بازه یک ماه) تا افراد مرتبط در این مدت فرصت مطالعه و سوال و جواب رو داشته باشن. برای اینکه مطمئن بشین که این دستورالعمل توسط افراد مرتبط مطالعه و به طور کامل درک شده میتونین تعدادی سوال ( مثلا 5 سوال) طرح کنین و هر فرد موظف باشه بعد از مطالعه ی دستورالعمل، حداقل به 80% این سوالات جواب درست بده.در مقاله زیر در خصوص SOP و بخشهای آن به طور جامع و کامل توضیح داده شده که برای تکمیل اطلاعات مطالعه ش توصیه میشه.http://www.iosrphr.org/papers/v5i1/Version-2/E0512029036.pdf فاطمه راجی فاطمه راجی Tue, 06 Aug 2024 19:36:57 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%B1%DB%8C%D8%B3%DA%A9-%D8%A2%D9%86%D8%A7%D9%84%DB%8C%D8%B2-hlzpbyduvk7u اگه امروزه گایدلاین های مختلف رو مطالعه بکنین میبینین که خیلی دارن به این سمت میرن که تصمیم گیری های بیشتری بر اساس انجام عملیات ریسک آنالیز انجام بشه. یعنی در بسیاری از موارد دیگه یک قاعده کلی رو برای همه قائل نیستن که رعایت بشه و این مسئولیت تصمیم گیری روبه عهده اعضای تیم کیفیت یا تولید و یا سایر بخشها میزارن که براساس مدیریت ریسک تصمیم درست رو بگیرن. مثلا اینکه در چه زمانهایی از سیستم آبساز نمونه برداری بشه، هر چند وقت از شرکتهایی که با ما همکاری میکنن بازرسی بشه، آیا تستی روی ماده انجام بشه یا نه؟ و موارد دیگهاما مطالعه و انجام عملیات ریسک هم اصول و قاعده ای داره که به طور مفصل در گایدلاین ICH Q9 که در سال 2023 هم ویرایش مجدد شده اومده. در این گایدلاین در ابتدا مدیریت ریسک به این صورت تعریف شده مدیریت ریسک یک پروسه سیستماتیک هست که از مراحل زیر تشکیل شده:ارزیابی ریسک( Risk Assessment)کنترل ریسک( Risk Control)انتشار اطلاعات مربوط به ریسک با سایر واحدهای شرکت ( Risk Communication)بازبینی و مرور ریسک ( Risk Review)گایدلاین در جدول بالا به طور شماتیک مراحل رو توضیح داده که به نظرم شکل مهمی هست در درک کلی ریسک آنالیز.نکته ای که در مورد پروسه ریسک آنالیز باید به یاد داشته باشیم این هست که ارزیابی ریسک یک پروسه دائمی هست. یعنی ما به طور مداوم باید درحال ارزیابی مجدد ریسکهای قدیمی و شناسایی ریسک های جدید در شرکت باشیم.حالا بریم کمی در مورد مراحل ریسک آنالیز که در بالا ذکر کردم بیشتر بدونیم.1) ارزیابی ریسک ( Risk Assessment):این بخش شامل 3 مرحله میشه:شناسایی خطر اولین مرحله هست و یکی از تفاوتهای اصلی نسخه جدید گایدلاین با نسخه قبل هم همین مورده. ما در ورژن جدید کلمه Hazard Identification رو به جای کلمه Risk Identification میبینیم. شناسایی خطر یک مرحله قبل از شناسایی ریسک قرار میگیره. اگه معنای کلمه ریسک رو بدونین شاید براتون بهتر جا میفته. ریسک احتمال بروز خطر( Hazard) هست که میتونه آسیبی ایجاد کنه. پس ما اول باید خطر رو شناسایی کنیم( Hazard Identification) فارغ از اینکه احتمال بروزش چقدر هست یا چقدر میتونه آسیب بزنه. بعد این خطر رو آنالیز میکنیم که احتمال بروزومیزان آسیبش رو به دست بیاریم ( Risk Analysis) که میشه دومین مرحله. این آنالیز میتونه به صورت کیفی صورت بگیره یا کمی. در هر دو مدل اعضای تیم ریسک شرکت باید در جلسات متعدد ریسک رو بررسی بکنن و به این نتیجه برسن که ریسک بروز خطرات شناسایی شده میتونه زیاد/ متوسط یا کم باشه. یا اینکه بیان و به 3 فاکتور احتمال بروز خطر( probability)، شدت خطر(Severity) و شناسایی خطر هنگام وقوع( Detectability) نمره بدن. برای آنالیز به صورت کمی هم متدهای مختلفی در گایدلاین معرفی میشه که توصیه میکنم حتما بخونین تا بیشتر آشنا بشین.در مرحله سوم باید ریسک ارزیابی بشه. حالا این یعنی چی و فرقش با مرحله دوم چیه؟ باید بدونیم که شدت و احتمال بروز هر خطری در همه شرکتها یکسان نیست. هر شرکتی براساس استاندارهای داخلی، اهداف، نوع محصولی که تولید میکنه، موقعیت مکانی و خیلی چیزهای دیگه ممکنه احتمال و شدت وقوع یک خطر براش زیاد باشه یا کم. پس باید بعد از شناسایی خطر و آنالیزش، یه بار با استاندارهای شرکت مقایسه و بررسی بشه و بعد درموردش تصمیم گیری بشه که آیا جز گروه پر ریسک قرار داده بشه یا نه.2) کنترل ریسک ( Risk Control):حالا به مرحله ای رسیدیم که خطرها رو شناسایی و ارزیابی کردیم. حالا یا به این نتیجه میرسیم که بعضی ریسکها خیلی پرخطر نیستن و میتونیم بپذیدیم ( Risk Acceptance ) یا اینکه پرخطرهستن و باید راهی رو پیشنهاد بدیم که احتمال بروز خطر، یا شدت بروز رو کم کنیم یا راه شناسایی ریسک هنگام وقوعش رو بالا ببریم ( Risk Reduction).3) مرور ریسک ( Risk Review):همونطور که گفتم مدیریت ریسک یک پروسه همیشگی هست. یعنی همیشه باید نتایج آنالیز و ارزیابی ریسک بررسی مجدد بشن و ریسکهای جدید شناسایی و ارزیابی بشن. ما در طول فعالیت شرکت در حال یادگیری و بالابردن اطلاعاتمون از فرآیندها هستیم و این موجب میشه نظراتمون در مورد ریسکهای گذشته در حال تغییر باشه و قدرت شناسایی خطرات جدید هم بالا بره. یا ممکنه در طول فعالیت به واسطه عدم انطباقهایی که پیش میاد یا مروری کیفیت محصول به صورت سالیانه( Product Quality Review) یا تغییرات در فرآیند، به این نتیجه برسیم که تغییری در نظراتمون در خصوص ریسکهای قبلی بدیم.4) انتشار نتایج ریسک ( Risk Communication) :از این مرحله نباید غافل شد. حتما باید افرادی که ریسکهای شناسایی شده بهشون مربوط میشه در جریان نتایج ارزیابی قرار بگیرن یا در طول ارزیابی از نظراتشون استفاده کارشناسی بشه.آیا همیشه باید از یک متد برای ارزیابی تمامی ریسکهای شرکت استفاده کرد؟ یعنی اگر متد مرسوم شرکت برای ارزیابی ریسک روش FMEA هست آیا نیازه که همیشه از این روش استفاده بشه؟نسخه جدید گایدلاین ICH Q9 بیان میکنه که انتخاب روش ارزیابی ریسک میتونه براساس اهمیت اون ریسک، میزان اطلاعاتی که در موردش داریم و پیچیدگی ریسک متفاوت باشه و همیشه هم نیازی نیست از متد های پیچیده و فرمال استفاده کرد. شاید شکل زیر به درک بهتر موضوع کمک کنه:مسئله دیگه ای که نسخه جدید گایدلاین بهش تاکید داره اینه که ارزیابی ریسک بر اساس تصمیم گیری افراد و حس اونها نسبت به خطر پدیده هاست. مثلا ممکنه یک ریسک از نظر یک فرد احتمال وقوع بالایی داشته باشه از نظر فرد دیگه اینطور نباشه. پس هر فردی دید و نظر مختلف نسبت به خطر داره و همین میتونه روی ارزیابی ها تاثیر بزاره. گایدلاین تاکید داره که تا اونجایی که میشه باید این پدیده که بهش Subjectivity گفته میشه رو کم کرد اما چطور؟ افزایش دانش نسبت به اون ریسک و انتخاب ابزار مناسب برای ارزیابی ریسک. باید دونست که هیچ گاه نمیشه پدیده Subjectivity رو حذف کرد ولی میشه به حداقل رسوند.همچنین گایدلاین در مورد ریسک کمبود دارو به علت مشکلات کیفی صحبت میکنه که میتونه مشکلات در بازار و تامین دارو برای بیمار ایجاد بکنه. گایدلاین تاکید داره که ارزیابی ریسک یک روش موثر و پیشگیری کننده برای شناسایی خطرات موجود در بخش های مختلف شرکت مثل تولید، آزمایشگاه، انبار، تجهیزات و غیره هست که میتونه به عنوان زنگ خطر تلقی بشه و شرکتها با شناسایی این ریسکها و جلوگیری یا حل اونها مانع ایجاد مشکلات کیفی شدید در خط تولید که موجب تعطیلی خطوط بشه بشن. اگه سری به FDA Warning Letter ها بزنین متوجه میشین که این مشکلات کیفی چقدر میتونه مانع تولید دارو بشه که همین میتونه موجب کمبود دارویی بشه. این موضوع اهمیت ریسک آنالیز رو بسیار زیاد نشون میده. پس حتما آنالیز ریسک رو در شرکت جدی بگیرین و قبلش نسخه جدید گایدلاین رو مطالعه کنین. فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 11 Jul 2024 15:27:59 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D9%82%D8%B1%D8%A7%D8%AF%D8%A7%D8%AF-%DA%A9%DB%8C%D9%81%DB%8C%D8%AA-%DB%8C%D8%A7-quality-agreement-tzcskxh1x3oq در بعضی موارد ما ممکنه برخی از کارهای مربوط به شرکت رو به شرکت دیگه ای برون سپاری یا همون outsourceکنیم. این میتونه شامل بخشی از فرآیند تولید باشه یا آزمایشگاه، انبارداری، نگهداری یا آرشیو مدارک، بسته بندی، یا هر کار دیگه ای. در این زمان ما نیاز داریم که یک قرارداد جامع بین شرکت خودمون و شرکت مقابل تهیه کنیم. مهم نیست که این قرارداد از سوی کدوم یک از طرفین تهیه بشه. مهم اینه که محتوا و مفاد قرارداد کامل باشه و تمام بخشهای مربوط به حوزه کیفیت رو در بر بگیره و مسئولیتهای طرفین واضح و شفاف بیان بشه. اما یه قرارداد خوب باید شامل چه بخشهایی باشه:اول اینکه به کسی که داره کاری رو برون سپاری میکنه میگن contract giver و به طرف مقابل که قراره اون کار رو برای ما انجام بده میگن contract acceptor. خوبه که این اصطلاحات رو بدونین چون تو بعضی از گایدلاین ها اومده. زمانی شرکت باید به مرحله بستن قرارداد برسه که بخش تضمین کیفیت بررسی های کامل رو انجام داده باشه. مطمئن شده باشه که شرکت مقابل از امکانات کافی از نظر دستگاه ، نیروی انسانی و دانش فنی برخورداره. این میتونه با ارسال پرسشنامه کامل و بررسی کامل اون باشه و اینکه از شرکت مقابل درخواست کنیم شرکتش رو برامون معرفی کامل بکنه یا اینکه مدارکی دال بر کیفیت بالای شرکت به ما ارائه بده که این میتونه مثلا شامل دریافت گواهی نامه های GMPیا کیفی دیگه باشه. در مواردی که کاری که میخوایم برون سپاری بکنیم خیلی حساسه حتما باید از شرکت مقابل بازرسی صورت بگیره. اینکه آیا حتما باید بازرسی بکنیم یا فقط به دریافت مدارک و پرسشنامه میشه اکتفا کرد رو حتما باید با ارزیابی ریسک بهش رسید و حتما توصیه میشه شرکتها دستورالعمل مربوط به نحوه احراز کیفیت شرکتهای برون سپاری رو داشته باشن و توی اون معیارهای ارزیابی رو مشخص کنن. بهتره که شرکتهای طرف قرارداد از نظر مهم بودن فعالیتشون و Criticalityطبقه بندی بشن و توضیح داده بشه که روش شرکت برای احراز کیفیت شرکتها و فعالیت های برون سپاری چیه. وقتی به مرحله قرارداد رسیدیم، محتوای قرارداد و مواردی که درونش عنوان میکنیم باید مطابق با فعالیت باشه.چند تا از موارد مهم رو در پایین ذکر میکنم:ابتدا باید آدرس هر دو شرکت و راه ارتباطی با افرادی که در مواقع اضطراری باید بهشون دسترسی داشت در قرارداد ذکر بشه.موضوع و هدف قرارداد و نوع فعالیت قید بشه.( Scope and purpose)گاهی در متن قرارداد از اصطلاحات خاصی استفاده میشه. حتما در بخش اول قرارداد سعی بشه این اصطلاحات تعریف بشه تا دو طرف درک یکسانی ازش داشته باشن.حتما مشخص بشه که شرکت قبول کننده فعالیت باید شرکت شما رو در صورت هرگونه تغییر در فرآیند( Change) یا بروز عدم انطباق( Deviation, OOS,OOT) آگاه بکنه و اینکه شیوه اطلاع رسانی چطور باشه و طی چه مدت این اطلاع رسانی باید اتفاق بیفته هم باید مشخص بشه به طور مثال برای عدم انطباق های بحرانی اطلاع رسانی باید خیلی سریع اتفاق بیفته و همچنین خوبه که این رو هم معین کنیم که شرکت طرف قرارداد طی چه مدت باید بررسی های لازم در مورد علت بروز عدم انطباق و راه حلش برای رفعش و عدم بروز مجددش رو به شما ارائه بده.شما اجازه بازرسی از شرکت طرف قرارداد رو داشته باشین و در هر بار بازرسی چند بازرس و طی چند روز میتونن بازرسی رو انجام بدن هم بهتره مشخص بشه.مشخص بشه که مدارک در شرکت طرف قرارداد تا چند سال باید نگهداری بشهشرکت طرف قرارداد موظفه از احراز کیفیت تمامی تجهیزات و فرآیندهاش مطمئن بشهشرکت طرف قرارداد اجازه نداره بدون اطلاع شما و دریافت تاییدیه کتبی ازتون، فعالیتی رو به شرکت دیگه بسپرهشرکت طرف قرارداد باید از آموزش پرسنلش اطمینان داشته باشه و برنامه سالانه آموزشی داشته باشهشرکت طرف قرارداد باید تمامی استانداردهای مربوط به CGXP رو رعایت کنه.بهتره این رو هم مشخص کنین که اگه شرکت قرارداد از طرف سازمان غذا رو دارو با نهاد نظارتی دیگه بازرسی داشته، آیا باید شما رو از نتیجه بازرسی آگاه بکنه یا نه.اگه شرکت طرف قرارداد موظف به آماده کردن یک سری مدارک مثل پروتکل مربوط به پاکسازی خط، Specificationآنالیز مواد دارویی، تهیه پروتکل و گزارش نهایی آنالیز مواد، پروتکل پایداری مواد، یا هر مدرک دیگه ای هست باید مشخص بشه که در تمامی مراحل شما رو در جریان بزاره و قبل از اجرای اون پروتکل روی فرآیندی که روی محصول یا فعالیت شرکت شما تاثیر میزاره حتما از شما تائیدیه بگیره.اینکه چه افرادی از سمت دو شرکت باید قرارداد رو مرور و امضا کنن بستگی به سیاست شرکت و محتوای قرارداد داره. حتما در طی فرایند تهیه قرارداد از تیم لگال ( legal) و رگولاتوری کمک بگیرین. حتما افراد متخصص مربوط به فعالیتی که قراره برون سپاری بشه قرارداد رو قبل از امضا مطالعه کنن و نظراتشون اعمال بشه.بهتره قراردادها در بازه زمانی مشخص( مثلا هر سه سال) مجدد مرور بشه. این بازه زمانی کاملا بستگی به شرکت شما داره ولی بهتره حتما در SOP شرکت مشخص بشه. اگر هر تغییری در تیم شرکت که اسمشون در قرارداد ذکر شده به خصوص به عنوان contact personرخ بده باید به اطلاع طرفین رسونده بشه و اگه امکان داره قرارداد هم اصلاح بشه.این رو به یاد داشته باشین که هرچند ممکنه شما فعالیتی رو به شرکت دیگه ای برون سپاری کنید ولی مسئولیت نهایی کیفیت دارو با شماست چون دارنده و صاحب پروانه دارو هستین. پس بسیار باید در انتخاب شرکت طرف قرارداد و التزامش به قوانین کیفی دارو دقت کنین.همچنین طبق توصیه FDAبهتره در قرارداد کیفیت، بحث های مالی، یا بیزینسی، مسائل مربوط به فروش، قیمت گذاری و به طور کلی مواردی غیر از بحث های کیفی بیان نشه و در قراردادهای دیگه ای بحث بشه.گایدلاین FDA هم میتونه مرجع خوبی برای مطالعه بیشتر در زمینه تهیه قرارداد کیفی و مواردی که باید در نظر بگیریم باشه:Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements Guidance for Industry: November 2016اگر مایل به مطالعه در خصوص سایر موارد کیفی در حوزه صنعت دارو هستین میتونین در سایت ویرگول من رو دنبال کنین. فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 09 May 2024 16:11:47 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D9%81%D8%A7%DB%8C%D9%84-%D8%AC%D8%A7%D9%85%D8%B9-%D8%B3%D8%A7%DB%8C%D8%AA-%DB%8C%D8%A7-site-master-file-s7dudheprvlo سند مهم دیگر در شرکتهای تولیدکننده دارویی فایل جامع سایت یا همون Site Master File که به اختصار SMF گفته میشه هست. در این سند مجموع فعالیتهای شرکت مربوط به بخشGMP و تجهیزاتش بیان میشه. بخشی از اون با نظامنامه کیفیت مشترک هست. اگر شرکت فقط فعالیت آنالیز یا بسته بندی را انجام میده، فقط همان بخش نیاز است که در SMF توضیح داده بشه. این فایل باید شامل اطلاعات کافی اما مختصر باشه به طوری که تعداد صفحات بیشتر از 25-30 صفحه نباشه. این سند همیشه باید به روز باشه و شماره ویرایش داشته باشه. وجود این فایل به بازرسان در برنامه ریزی و اجرای بازرسی کمک میکنه به همین دلیل مدرکی است که اصولا توسط بازرسان درخواست میشه.این سند از بخشهای مختلف تشکیل شده که به اختصار توضیح داده میشه:1) اطلاعات کلی شرکت یا General informationابتدا توضیحی در خصوص اطلاعات کلی شرکت مانند نام وآدرس شرکت و کارخانه،شماره تلفن و آدرس ایمیل شرکت، زمینه فعالیت شرکت اینکه تولیدیه یا وارداتی و اینکه چه نوع ماده ای رو تولید یا وارد میکنه بیان میشه. نام تمامی محصولات شرکت باید در ضمیمه 2 این سند قرار داده بشه.توضیح مختصری از فعالیت هر بخش مانند بخش تولید، آزمایشگاه، تضمین کیفیت، واحد بسته بندی و سایر بخشهای مربوط به GMP آورده میشه. یک کپی از مجوزهای تولیدی شرکت باید در ضمیمه 1 سند قرارداده بشه. نوع دارو یا محصول تولید شده در شرکت باید در ضمیمه دوم قرارداده بشه. لیست بازرسی های GMP طی 5 سال گذشته شامل روز، نام یا کشور بازرسی کننده باید بیان بشه و کپی آخرین مدرک بازرسی GMP ( Current GMP Certificate) در ضمیمه 3 قرار داده بشه. اگر فعالیت غیر دارویی هم در سایت انجام بشه باید در این بخش توضیح داده بشه.2) سیستم مدیریت شرکتتوضیح مختصری در خصوص سیستم مدیریت کیفیت، وظایف مدیر تضمین کیفیت ، مدیر آزمایشگاه و مسئول فنی و مدیر تولید ذکر میشه. توضیح کامل در خصوص سابقه کار و تحصیل و شرح وظایف مسئول فنی داده میشه و پروسه آزاد سازی محصول نیز در این بخش توضیح داده میشه. برنامه بازرسی از بخشهای مختلف شرکت در یک جدول باید مشخص بشه و در این سند گذاشته بشه. ( این بخش رو میشه به نظامنامه کیفیت ارجاع داد). زنجیره تامین در شرکت هم باید به اختصار بیان بشه.سیستم تعیین صلاحیت شرکتهای تامین کننده مواد اولیه و دیگر مواد Critical باید توضیح داده بشه. در ضمیمه 4 این سند باید لیست تمام شرکتهای تامین کننده و تحت قرارداد به همراه آدرس و شماره اطلاعات تماس گنجونده بشه. اگر بخشی از پروسه تولید یا آنالیز به طور قراردادی توسط شرکت یا آزمایشگاه دیگری انجام میشه باید در این قسمت توضیح داده بشه. اینکه چطور اون شرکت یا آزمایشگاه برای این فعالیت انتخاب شده و برنامه بازرسی ازش به چه نحوی هست. روشهای آنالیز ریسک هم در این بخش به طور مختصر توضیح داده میشه. روش مرور کیفیت دارو ( Product Quality Review) هم توصیف میشه.3) پرسنل :تعداد پرسنل کارخانه به تفکیک هر واحد عنوان میشه. چارت سازمانی که به طور واضح ارتباط بین واحد مدیریت کیفیت، تولید و آزمایشگاه رو نشون بده هم در ضمیمه 5 این سند قرار داده میشه.سیستم و نحوه آموزش پرسنل برای بخشهای مختلف باید توضیح داده بشه. و نیازسنجی آموزشی( اینکه مشخص بشه هر واحد چه نیاز آموزشی داره و برای اون چه برنامه ای درنظر گرفته شده) باید در این سند موجود باشه.برنامه معاینات دوره ای پرسنل برای تائید سلامت اونها باید موجود باشه. و اینکه برای حفاظت پرسنل چه روشهایی استفاده میشه تا در طول کار آسیب نبینند.( مثلا از دستکش یا کلاه استفاده میکنند. اگر با حلالها و مواد خطر ناک استفاده میکنند حتما ماسک استفاده میکنند. در شرکتهایی که از مواد بسیار خطرناک و سمی استفاده میشه که محافظتها بسیار شدیدتر هست .4) تجهیزات و دستگاهها ( premises and equipment)مساحت کارخانه و بخشهای مختلف اون عنوان میشه و یک نقشه کامل از کارخانه( Layout) که تمامی بخشهاش مشخص باشه و کلاس بندی و اختلاف فشار اتاقها در واحد تولید هم مشخص شده باشه در ضمیمه 6 آورده میشه.نمونه ای از نقشه یا Layout کارخانه و به جزئیات بخشهای مختلفش آورده شده و ارتباط هر بخش با بخش دیگه نشون داده شده است.توضیح مختصری در مورد تجهیزات و دستگاههایی که برای پروسه تولید، بسته بندی و آنالیز در شرکت استفاده میشه باید قید بشه. همچنین باید در خصوص سیستم هواساز( جهت تامین هوای مطلوب تولید برای دارو و یا پرسنل) و آبساز( جهت تولید آب مطلوب برای تولید دارو) و نقشه این دستگاهها توضیح داده بشه. نقشه این تجهیزات در ضمیمه 7 قرار داده میشه. اگر از هوای فشرده، نیتروژن یا بخار تمیز هم استفاده میشه باید توضیح مختصری در مورد اونها داده بشه. لیستی از تمام ماشینهای مهم که در تولید و آزمایشگاه استفاده میشه تهیه میشه و در ضمیمه 8 قرار میگیره.در خصوص نحوه خنثی سازی مواد سمی که در پروسه تولید و آزمایشگاه استفاده میشه در این بخش توضیح داده میشه.همه تجهیزات و دستگاهها در معرض استهلاک و خراب شدن هستن. از آنجایی که این تجهیزات اصولا گران هستند و هزینه زیادی برای شرکت ایجاد میکنن واحد فنی شرکت باید طی برنامه مشخص در بازه های زمانی تعیین شده این تجهیزات و دستگاهها رو بررسی بکنه و اگر ایرادی دارن رفعشون بکنه. به این پروسه Maintenance یا نگهداری میگن. برنامه زمانی این تعمیرات باید در SMF آورده بشه.همچنین در زمینه نحوه پاکسازی بخشهای مختلف شرکت و تجهیزات هم باید شرح مختصری در SMFبیان کنیم.اگر از سیستم های کامپیوتری برای امور GMP ( GMP Critical Computerized System) استفاده میشه باید در این قسمت توضیح داده بشه.همچنین در خصوص پروسه Validation, Qualification, Calibration هم در این قسمت توضیح داده میشه ( این بخش رو میشه به VMP ارجاع داد.)5) مستندات یا Documentationدر خصوص نحوه تهیه مستندات شرکت مانند SOP ها ، پروتکلها، قرارداد با تامین کنندگان ، شرح وظایف شغلی در این بخش توضیح داده میشه. اگر مدارک در بیرون از سایت نگهداری میشوند نام و آدرس آن مکان، نوع مدرکی که در آنجا نگهداری میشود و زمان تقریبی که نیاز هست تا مدرک از آنجا به سایت برگردونده بشه باید توضیح داده بشه.6) تولید Productionمراحل تولید خطوط اصلی شرکت( مراحل تولید محصولات تزریقی، یا خوراکی، یا موضعی بسته به موضوع فعالیت شرکت) به صورت فلوچارت میتونه در این بخش بیاد. یک نمونه از فلوچارت تولید قرص رو در زیر میارم.اصول شرکت برای اعتبار سنجی پروسه (Process Validation) و فرایند بازکاری به اختصار توضیح داده میشه.1) کنترل کیفیت یا Quality Controlتوضیح مختصری در خصوص واحد کنترل کیفیت و فعالیتهای این بخش آورده میشه. میشه به نظامنامه کیفیت ارجاع داد.)2) توزیع، شکایت و ریکال محصول:نحوه توزیع محصول تولید شده ( اون بخش از فرایند پخش که با مسئولیت شرکت تولید کننده است) به چه صورت هست.توضیح مختصر در مورد سیستمی که شرکت تولید کننده برای اطمینان از تحت کنترل بودن شرایط محیطی مانند دما در طول فرایند توزیع دارد بیان میشه.اگر از یک محصولی شکایت ( complain) صورت بگیره شرکت چه روندی رو برای رفع اون شکایت و پیگیری داره. هم چنین در خصوص فرایند ریکال شرکت هم در این قسمت توضیح داده میشه.( میشه در این بخشها به SOP های این پروسه ها ارجاع داد.).3) خود بازرسی یا Self-Inspection: همونطور که قبلا گفتیم یکی از اصول مهم GMP خود بازرسی هست. مسئول فنی شرکت یا مدیر تضمین کیفیت موظفه طی بازه های زمانی مشخص که هر سال طی یک جدولی تعیین میشه از بخشهای مختلف کارخانه بازرسی بکنه. طی این بازرسی ها ایرادات و نواقص (deviation) هر واحد مشخص میشه و باید رفع بشه.در SMP روش بازرسی داخلی شرح داده میشه.با کلیک روی کلماتی که به رنگ آبی هستن میتونین وارد لینک پستی بشید که راجع به اون عبارت توضیح جامعی قبلا داده شده.رفرنس EU GMP مرجع مناسبی برای مطالعه دقیق SMF و بخشهای مربوط بهش هست.https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol4/2011_site_master_file_en.pdf فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 29 Feb 2024 16:47:47 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%B9%D9%85%D9%84%DB%8C%D8%A7%D8%AA-%D9%81%D8%B1%DB%8C%D8%B2-%D8%AF%D8%B1%D8%A7%DB%8C%DB%8C%D9%86%DA%AF-%DB%8C%D8%A7-%D9%84%DB%8C%D9%88%D9%81%DB%8C%D9%84%DB%8C%D8%B2%D8%A7%D8%B3%DB%8C%D9%88%D9%86-bf85z6ilyamm لیوفیلیزه کردن محصول به دلایل مختلفی انجام میشه که مهمترینش افزایش طول عمر قفسه ای محصول هست. بعضی از محصولات در حالت مایع پایدار نیستن و ما از روش لیوفیلیزه کردن و تبدیل اونها به حالت جامد میتونیم برای افزایش پایداریشون استفاده کنیم. با خارج کردن آب در محصول هم طول عمر نگهداری زیاد میشه و هم حلالیت محصول بالا میره. در این روش ما بدون اینکه مجبور باشیم از دمای خیلی بالا استفاده کنیم آب رو از محصول خارج میکنیم. استفاده از دمای پایین برای خارج کردن آب محصول علاوه بر کاهش مصرف انرژی و هزینه، این شرایط رو برامون ایجاد میکنه که بدون آسیب زدن به محصول آب ازش حذف بشه. به خصوص این روش برای داروهای بیولوژیک و پروتئینی که به دمای بالا حساس هستن و سریع دناتوره میشن یعنی ساختار پروتئینی شون از هم جدا میشه بسیار مهم و مناسبه.4 مرحله لیوفیلیزه کردن شامل: 1) Freezing 2) primary drying 3) Secondary drying 4) sealing and packingدر مرحله اول ویال حاوی محصول که مایع هم هست داخل فریز درایز قرار میگیره.در این مرحله فریز درایر مثل فریزر عمل میکنه یعنی محصول در مجاورت هوای بسیار سرد مانند -60یا حتی -80 درجه قرار میگیره. تو این مرحله هنوز خلا ایجاد نشده. این مرحله برای موفقیت در مراحل بعدی بسیار مهم هست چون در این مرحله مورفولوژی یخ و کریستالیزاسیون و اندازه منافذ و توزیعشون تعیین میشه. هرچقدر روند فریز شدن کند تر باشه ساختار کریستالی یخ درشتر و منافذ آن بزرگتر و در نتیجه روند خشک شدن محصول سریعتره. ولی به طور کلی باید یادمون باشه که تعیین سیکل کلی فرایند لیوفیلیزاسیون بسیار مهم و تعیین کننده هست. یعنی اینکه دما، فشار، زمان در هر مرحله چقدر باشه ، بسیار در شکل نهایی پودر دارویی و پایداری و حلالیتش موثره. پس شرکت در ابتدای تعیین سیکل لیوفیلیزاسیون باید براساس نوع و ویژگی های محصولش و دستگاه، این سیکل رو تعیین بکنه و دستگاه رو براساس همین ویژگی ها سفارش گذاری و در نهایت احراز کیفیت بکنه.برای لیوفیلیزه کردن استاپر روی ویال باید به طور نیمه قرار داده بشه که اصطلاحا میگن ویال Half stopper هست تا بخاری که طی فرایند، تولید میشه بتونه از ویال خارج بشه. امیدوارم بدونین استاپر چیه ولی اگه نمیدونین رابر استاپر درپوش اولیه هست که روی ویال قرار میگیره.راپر استاپراز اونجایی که ویال حاوی محصول که استریل هم هست کامل پوشیده نیست و در تماس با محیط داخلی فریز درایر قرار میگیره پس خیلی مهمه که فضای داخل فریزدرایز عاری از میکروب و استریل باشه تا محصول آلوده نشه.فریزدرایر حاوی Shelves از جنس استیل زنگ نزن هست که ویالها درونش قرار میگیرن. سه قسمت اصلی فریز درایز شامل: پمپ خلا، چمبر که محل قرار گیری محصول هست و کندانسور.فریز درایرمیدونیم که آب به سه حالت جامد، مایع و گاز وجود داره که قابل تبدیل شدن به هم هستن. در یه نقطه با دما وفشارخاص به نام Eutectic point آب به هر سه شکل موجوده و پایین تر از این نقطه، آب فریز شده یا همون یخ با کمی افزایش دما میتونه بدون تبدیل شدن به حالت مایع یه طور مستقیم تبدیل به گاز بشه.( البته هر مایعی نقطه Eutectic point خودش رو داره و براساس حلال به کار رفته در محصول باید این دماها و فشار ها طراحی بشه. من در اینجا حلال رو آب در نظر گرفتم.) یعنی فرایند تصعید یا Sublimation اتفاق بیفته. برای این مرحله باید محیط داخل فریز درایز خلا بشه که این اتفاقات در دمای پایینتری صورت بگیره و حرکت بخاردر محصول سریعترو راحتتر باشه. این مرحله Primary drying یا خشک شدن اولیه هست که طولانی ترین مرحله در لیوفیلیزه کردن محصوله که ممکنه چند روز هم طول بکشه. اگه تو این مرحله ما شرایط فیزیکی و خصوصیات دمایی محصول رو به درستی نشناسیم و دما رو به درستی و به اندازه افزایش ندیم ممکنه پدیده Collapse اتفاق بیفته که نشون میده محصول به طور مناسب خشک نشده و اینکه در این مرحله هیچ وقت دما نباید بالاتراز نقطه Eutectic point بشه. برای ثبت و کنترل دما، در داخل بعضی از ویالها، سطح Shelf و کندانسور ترموکوپل میزارن. برای موثر بودن فرایند فریز درایینگ باید دمای کندانسور پایین تر از دمای محصول در نظر گرفته بشه. چون این اختلاف دما میتونه یک اختلاف فشاری رو هم ایجاد بکنه و موجب حرکت بخارمحصول به سمت کندانسور بشه.از کجا میشه متوجه شد که مرحله اول خشک شدن تموم شده؟3 راه برای شناساییش وجود داره. راه اول اینه که دمای محصول برابر با دمای قفسه یا همون Shelf میشه. که به این معنی هست که هیچ حرارتی در حال انتقال بین این دو منطقه نیست. راه دوم اینه که دمای کندانسور کاهش پیدا میکنه و به دمای اولیه خودش برمیگرده و این نشون میده که کندانسور دیگه در حال جذب بخارهای محصول که موجب افزایش دماش میشدن نیست. و راه سوم اینه که فشار دستگاه کاهش پیدا میکنه و به سطح اولیه خودش برمیگرده که یعنی انتقال بخاری در حال انجام نیست.مرحله خشک کردن اولیه میتونه بالای 95 درصد آب موجود در محصول رو دفع کنه. حالا ممکنه مقداری آب در محصول باشه که در مرحله قبل فریزو جدا نشده بوده . حالا وارد مرحله دوم خشک کردن یا Secondary drying میشیم که تو این مرحله دما رو مقداری بالا میبریم.بالاتر از نقطه یوتکتیک( البته باید بدونیم که تا چه حد بالا ببریم که به محصول آسیب وارد نشه.) حالت خلا همچنان در این مرحله حفظ میشه. در نهایت ممکنه حدود 1-3 درصد آب در محصول باقی بمونه که دیگه نمیشه با روشی اون رو خارج کرد.به همین دلیل یکی از تستهایی که روی محصول لیوفیلیزه میکنن Residual moisture هست که میتونه حدود 1-3 درصد باشه. روش آنالیز هم با کارل فیشر یا توزین نمونه، قبل و بعد از لیوفیلیزه شدن هست.همونطور که گفتم یکی از مهمترین اجزای دستگاه فریزدرایر، کندنسور هست که میتونه داخل یا خارج فریز درایر باشه و تمام آب خارج شده از محصول درونش جمع میشه.مثل تمامی دستگاههایی که در داروسازی استفاده میشه و اثر کیفی بر دارو داره باید قبل از استفاده از لیوفیلایزر، تست های احراز کیفیت انجام بشه. مراحل این تستها رو من بارها در پست های دیگه توضیح دادم. فقط تستهایی که در مرحله PQ برای این دستگاه انجام میشه شامل:نقشه دمایی داخل دستگاه ( Temperature mapping) زمانی که داخل دستگاه خالی هستنقشه دمایی داخل دستگاه ( Temperature mapping زمانی که تجهیز پر استتست جهت تایید عملکرد پمپ خلاتست استریل شدن دستگاه بعد از عملیات steam in place یا همون SIPیک قانون کلی برای انجماد محصولات در ویال این است که ظرف محصول هرگز نباید بیش از نیمی از حجم کل آن رو پر بکنه.همچنین انتخاب جنس ویال و ضخامتش هم خیلی مهمه تا بتونه به راحتی حرارت رو انتقال بده.( مثلا بهتره از جنس شیشه ای بروسیلیکات نوع 1 و Tabular باشه)رفرنس برای مطالعه بیشتر در مورد پروسه لیوفیلیزاسیونAseptic processing of health care products - Part 3: Lyophilization (ISO 13408-3:2006) فاطمه راجی فاطمه راجی Fri, 27 Oct 2023 19:01:13 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%A7%D8%AD%D8%B1%D8%A7%D8%B2-%DA%A9%DB%8C%D9%81%DB%8C%D8%AA-%D8%AA%D8%A7%D9%85%DB%8C%D9%86-%DA%A9%D9%86%D9%86%D8%AF%DA%AF%D8%A7%D9%86-y4uk9tovvfih شرکت های داروسازی به اهداف مختلف بخشهایی از فعالیتشون رو ممکنه به تامین کننده دیگری واگذارکنن و یا اینکه مواد و تجهیزات مورد نیاز رو باید از تامین کننده دیگه تهیه کنن. از جمله این فعالیتها:خرید ماده اولیه، مواد جانبی و ...تهیه مواد بسته بندی اولیه و ثانویهتهیه سرویسهای مختلف( Service provider) مانند انجام عملیات بسته بندی، انبارداری، حمل و نقل، آنالیز مواد و ..آیا میشه با یه سرچ ساده در اینترنت یا با یه پرس و جو ساده ، یه تولید کننده رو پیدا کرد و ماده رو ازش خرید؟ آیا میشه بخشی از فرایند آنالیز محصول، یا انبارکردن مواد رو بدون هیچ بررسی به تامین کننده دیگه ای واگذار کرد؟ به طور یقین خیر.از اونجایی که شرکتی که پروانه دارو به اسمش هست یا شرکتی که Sponsor هست ، مسئول کامل سلامت و کیفیت ماده و یا محصوله پس باید کامل مطمئن باشه که موادی هم که داره در طول پروسه استفاده میکنه شرایط کیفی مطمئن رو دارن. باید مطمئن بشه که تامین کننده ای که داره مواد رو ازش میخره یا قراره آنالیز ماده رو انجام بده یا ماده رو درانبارش نگهداری کنه به طور کامل اصول GxP و سایراستاندارد ها رو رعایت میکنه و این واگذاری بخشی از فعالیت به تامین کننده در نهایت ریسکی برای فعالیت و محصول ما نداره. حالا چطور میشه به این اطمینان رسید؟ با احراز کیفیت تامین کننده. که یکی از وظایف مهم تضمین کیفیت و مسئول فنی هست. در شکل زیر میتونین مراحل احراز کیفیت رو ببینین:پروسه به این صورت هست که در ابتدا اون بخشی از شرکت که قراره بعدا با اون تامین کننده کار کنه یا هرکس دیگه ای میتونه اون تامین کننده رو به تضمین کیفیت معرفی میکنه. اینجا کار تضمین و به خصوص مسئول فنی شروع میشه. اول باید براساس فعالیتی که قراره اون تامین کننده انجام بده ارزیابی ریسک انجام بشه. و Criticality تامین کننده مشخص بشه. قبلا شرکت باید یک دستورالعمل اجرایی مخصوص نحوه ارزیابی تامین کنندگان داشته باشه تا با معرفی تامین کننده جدید مطابق با اون عمل بکنه. اینکه مثلا اگر تامین کننده خیلی کار ریسکی و Critical مثل تولید بخشی از دارو، یا مثلا آنالیز رو انجام میده شرکت چجوری میخواد این رو ارزیابی و احراز کیفیت کنه. همچنین قبل از ارزیابی تامین کننده، شرکت باید بدونه چه انتظاراتی از اون تامین کننده داره، تامین کننده چه گواهینامه هایی رو بر حسب فعالیتش باید داشته باشه، چه مقدار ظرفیت تولید باید داشته باشه و سایر فاکتورها که برای فعالیت در آینده مهمه.اصولا روش های مختلفی برای ارزیابی کیفیت تامین کننده هست. در ابتدا پرسشنامه به تامین کننده ارسال میشه و ازش خواسته میشه به یک سری از سوالات مانند تعداد نفرات در هر بخش، سیستم مدیریت کیفیت، ظرفیت خطوط،سیستم های کامپیوتری که استفاده میکنن،... جواب بده و یک سری گواهی نامه برای شرکت ارسال بکنه. بعد از دریافت پرسشنامه و مدارک از تامین کننده و بررسی کامل توسط تضمین کیفیت ( گاهی میشه این مدارک رو برای دپارتمان های دیگر هم فرستاد تا بررسی کنن و نظر بدن) حالا نوبت به مرحله بعد میرسه که میشه بازرسی. نیازی نیست که همه تامین کننده ها بازرسی بشن ولی حتما تامین کننده هایی که طبق ارزیابی ریسک که قبلا انجام شد در دسته Critical یا Major قرار گرفتن باید بازرسی بشن. اصول بازرسی رو هم که جداگانه در یک پستی قرار دادم. بعد از اینکه بازرسی رو انجام دادیم و تامین کننده مورد تائید قرار گرفت حالا باید در لیست تامین کنندگان معتبر که هر شرکتی باید این لیست رو داشته باشه قرارش بدیم.و تاریخی که احراز کیفیت این تامین کننده تکمیل شد هم باید در این لیست ثبت بشه. حداقل یکبار در سال شرکت باید کلیه تامین کنندگانشون رو ارزیابی مجدد بکنه و براساس مسائل و مشکلاتی که در طول همکاری با اون تامین کننده داشته در مورد احراز کیفیت مجددش تصمیم بگیره. مثلا بررسی بکنه آیا این تامین کننده نیاز به بازرسی مجدد داره یا خیر.چیزی که مسلم هست اینه که ما همیشه باید تامین کننده هامون رو مانیتور بکنیم و مطمئن باشیم که به طور مداوم دارن طبق استانداردها کار میکنن. اگر در طول فعالیت با تامین کننده ای متوجه شدیم عدم انطباق های زیادی به وجود آمده یا تامین کننده به طور مرتب با شرکت در ارتباط نیست و مسائل و مشکلات به موقع به اطلاع شرکت رسیده نمیشه باید For cause Audit انجام بشه.چیزی که مهمه اینه که ما هر تامین کننده ای رو به منظور فعالیت مشخصی احراز کیفیت میکنیم. مثلا قراره یک آزمایشگاه برامون تست Assay رو انجام بده و این آزمایشگاه رو برای انجام این تست Qualify کردیم. حالا شرکت تصمیم داره از این شرکت برای فعالیت و آنالیز دیگری هم استفاده بکنه. باید اینجا تمامی مدارک و نتایج بازرسی رو بررسی بکنیم و مطمئن بشیم که ارزیابی کیفیتی که قبلا روی این آزمایشگاه انجام دادیم آیا فعالیت جدید رو هم پوشش میده یا نه. اگر نه باید مجدد اون آزمایشگاه رو برای فعالیت جدید ارزیابی و احراز کیفیت کنیم.اگر به هر دلیلی شرکت تصمیم گرفته دیگه با تامین کننده ای فعالیت نداشته باشه، باید ابتدا شرکت یک فرم Change control پر بکنه و وضعیت تامین کننده رو از حالت مورد تائید به حالت Discontinueیا Disqualify ببره و در لیست تامین کنندگان هم وضعیت رو تغییر بده.باید قبل از شروع هر فعالیتی با تامین کننده و بعد از اتمام پروسه احراز کیفیت، قرارداد کیفیت بین شرکت و تامین کننده بسته بشه و تمامی فعالیتها به طور واضح و کامل مشخص بشه. سعی میکنم در فرصت مناسب و در پست دیگری مواردی که باید در قرارداد عنوان بشه رو توضیح بدم.باید دقت داشته باشین که تمامی مراحل ارزیابی تامین کننده به طور مکتوب باشه و در محل مناسب نگهداری بشه.اگر مایل به مطالعه بیشتر در مورد ارزیابی و احراز کیفیت تامین کنندگان هستین خوندن گایدلاین زیر توصیه میشه:USP 1083: supplier qualificationاگر موضوع خاصی در حوزه صنعت داروسازی هست که نیاز دارید بیشتر در موردش اطلاع به دست بیارید میتونید به من پیشنهاد بدین که در حد توان بتونم براش مطلب تهیه کنم و در قالب پست جدید بهتون ارائه بدم. فاطمه راجی فاطمه راجی Tue, 15 Aug 2023 17:15:51 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%DB%8C%DA%A9%D9%BE%D8%A7%D8%B1%DA%86%DA%AF%DB%8C-%D8%AF%D8%A7%D8%AF%D9%87-data-integrity-ab3ewhp37hvd اصول یکپارچگی داده ها( در این متن ممکنه من از برخی مطالب سرکار خانم دکتر سایه مجذوب از اساتید مطرح صنعت داروسازی هم استفاده کنم.)یکپارچگی داده یا data integrity یکی از بحث های بسیار مهم در صنعت داروسازی هست و بسیار مورد توجه بازرسان هست. اول ببینیم چرا این بحث اینقدر مهمه؟ تقریبا میتونم بگم که تمام تصمیماتی که در صنعت گرفته میشه براساس تجزیه و تحلیل داده هایی هست که به روشهای مختلف بدست میاد. مثلا مسئول فنی یک محصول رو براساس اطلاعات و داده های موجود در بچ رکورد ریلیز میکنه. مدیر آزمایشگاه براساس نتایج آنالیز های انجام شده میتونه در مورد کیفیت محصول تصمیم بگیره.نتیجه گیری برای اینکه بگیم یک دستگاه qualify هست یا یک روش valid هست براساس نتایج و داده های تستهایی هست که انجام میدیم. همچنین ما نیاز داریم که بتونیم داده ها رو ردیابی کنیم. مثلا طی یک عدم انطباق یا ریکال ما باید بتونیم تمامی اطلاعات مربوط به اون محصول رو بررسی کنیم و ریشه بروز مشکل رو پیدا کنیم. پس اینجا باز هم باید براساس داده تصمیم گیری کنیم. پس داده خیلی مهمه و به خاطر همین باید از اعتبار این داده ها و صحتشون مطمئن باشیم. برای رسیدن به همین اطمینان، رگولاتورها یک سری مقررات و خصوصیات برای داده ها تعریف کردن که باید رعایت بشه تا در نهایت بتونیم به این نتیجه برسیم که آیا در شرکت یکپارچگی داده یا همون data integrity رعایت میشه یا نه. ( البته مطمئن نیستم که یکپارچگی داده ترجمه درستی برای این اصطلاح باشه ولی به هرحال دراین مطلب ازش استفاده میکنم). یکی از مهمترین و معتبرترین گایدلاین برای این موضوع گایدلاینی هست که رگولاتور انگلیس ( MHRA) نوشته که توصیه میکنم حتما مطالعه کنین.گایدلاینها توضیح میدن که برای اینکه یک داده قابل اطمینان و اعتبار باشه باید یک سری خصوصیات داشته باشه که بهشون به اختصار میگن ALCOA. حالا این یعنی چی؟ این ها برگرفته از حروف اول یکسری کلامات هستن:A: AttributableL: legibleC: ContemporaneousO: OriginalA: Accurateبرای تکمیل موارد بالا 4 خصوصیت دیگه هم اضافه شده: Complete, Consistent, Enduring, Availableاما حالا بیایم ببینیم هرکدوم اینا یعنی چی؟از اولی شروع کنیم یعنی: داده باید Attribute یا نسبت دادنی به کسی و زمانی و مکانی باشه. یعنی ما باید بدونیم یک داده توسط چه کسی با چه مسئولیتی در سازمان، در چه زمانی و از چه بخشی تهیه شده. مثلا در یک ریپورت یا رکوردی امضایی هست باید حتما اون امضا تاریخ و اسم داشته باشه. یا اگه اشتباهی در یک مقدار در برگه آنالیز اتفاق افتاده و خط خوردگی وجود داره حتما فرد باید امضا بکنه، اسمش رو بنویسه و علت این خط خوردگی رو توضیح بده.خصوصیت دوم یا همون Legible و خوانا بودن اطلاعات و داده: یعنی داده طوری نوشته شده باشه که توسط فرد دیگری هم قابل خوندن باشه. ناخوانا یا کثیف نوشته نشه.خصوصیت بعدی به روز بودن اطلاعات هست( Contemporaneous) . یعنی همون موقع که داده ایجاد شد باید در فرم اصلی ثبت بشه. اینکه اول داده رو در یک فرم چرک نویس یا دفترچه شخصی یادداشت کنیم و بعد وارد فرم اصلی کنیم مغایر با اصول Data integrity میشه. یا گاهی پیش میاد که پرسنل اول داده رو در فرمی یادداشت میکنن و چند روز بعد ثبت نهایی در کامپیوتر میکنن. این کار هم صحیح نیست. چون ممکنه هنگام انتقال به فرم اصلی بعضی اطلاعات جا بمونه یا درست وارد نشه و غیره.اصل بودن یا همون Original بودن داده هم یکی دیگه از اصول ALCOA هست.یعنی اینکه تمام ریپورت و رکوردها باید در فرم های اصلی خودشون ثبت و نگهداری بشه. اینکه یک دفترچه برای ثبت موقت داشته باشیم درست نیست. اگر اشتباهی در ثبت داده ها داریم باید یک خط ساده روش بکشیم نه اینکه کامل روش رو خط بکشیم به طوری که اون اشتباه دیده نشه مثل همون موردی که تو بخش بالاتر توضیح دادم. (who,when,what,why)صحیح بودن یا Accurate بودن داده یعنی داده های واقعی باید ثبت بشه و حتما یک نفر دیگه این داده ها رو چک و امضا کنه.در دسترس بودن یا Available بودن داده یعنی همه فرم ها، اطلاعات باید در جایی نگهداری بشه که قابل دسترس باشه و هرزمان که افراد کلیدی شرکت بهش نیاز داشتن یا بازرسان هنگام بازرسی نیاز به بررسی داشتن سریع براشون فراهم بشه. گاهی شرکتها فضای کافی برای آرشیو کردن داده ها ندارن و ممکنه با یک شرکت دیگه قرارداد برای آرشیو اطلاعات ببندن. حتما توی اون قرارداد باید ذکر بشه که هرزمان نیاز به اون اطلاعات بود شرکت طرف قرارداد باید داده هارو در اختیار قرار بده. فضایی هم که اطلاعات نگهداری میشه( قفسه یا کمد) باید به خوبی در برابر رطوبت یا آتش سوزی و سایر شرایط که امکان از بین بردن اطلاعات و فرم های رو ایجاد میکنه حفاظت بشه. همچنین قابلیت قفل شدن هم داشته باشه که دسترسی تحت کنترل باشه.مانا بودن داده یا Enduring به این معنی هست که داده های به مرور زمان از بین نرن. مثلا نوشتن داده ها و اطلاعات با مداد خارج از اصول Data integrity هست چون احتمال کم رنگ شدن یا حتی پاک شدن هست و ممکنه بخشی از اطلاعات از دست بره که اگه این اتفاق بیفته عملا اون داده دیگه قابل ردیابی نیست. یا مثلا بعضی از دستگاهها مثل اتوکلاو اطلاعات رو روی پرینت حرارتی ثبت میکنن که به مرور از بین میره. به خاطر همین سریعا باید یک کپی از این پرینت حرارتی گرفته بشه و در بچ رکورد نگهداری بشه تا بعدها اگر نیازی به این اطلاعات داشتیم به راحتی قابل خوندن باشه.اینکه داده باید Consistency باشه یعنی گزارشات طبق یک شیوه ثبت بشه. مثلا شیوه نوشتن تاریخ( اینکه ترتیب نوشتن روز، ماه و سال به چه صورت باشه تا همه از یک روش برای ثبت استفاده کنن). یا واحدهای اندازه گیری که استفاده میشه یکسان باشه. اینجور نباشه که یکی از اینچ استفاده کنه یکی از سانتی متر.کامل بودن اطلاعات خصوصیت آخرهست که به این معنی هست اگر یک داده نیاز به توضیح اضافه برای فهم بیشتر داره حتما اون توضیح نوشته بشه. تمام فرم ها و چک لیست ها به طور کامل پر بشه و اگه بخشی نیازی به پرشدن نداره کنارش یک خط ساده کشیده بشه یا نوشته بشه NA ( Non-applicable) . خیلی وقتها در بازرسی ها وقتی چک لیست یا فرمی بررسی میشه دیده میشه یک بخشی باید توسط فردی امضا میشده ولی نشده. یا بخش تاریخ در فرم خالی گذاشته شده. این یافته ها نشون میده داده های اون شرکت تحت کنترل نیست و یکپارچگی داده ها رعایت نمیشه.اگر از سیستم های کامپیوتری برای ثبت داده هامون استفاده میکنیم حتما باید سیستم مجهز به Audit trial باشه تا هر تغییر، حذف یا اضافه شدن اطلاعات، تایید یا رد یک داده قابل ردیابی باشه. مثلا اگر کسی عددی رو در فایل اکسل حذف کرد یا تغییر داد این مورد حتما باید از طریق Audit trial قابل ردیابی باشه. ما از این شیوه میتونیم متوجه بشیم چه کسی، چه زمانی، چه کاری رو چرا انجام داده.( who,when,what,why). همچنین حتما باید سطح دسترسی ها مشخص و ثبت شده باشه تا مشخص بشه چه کسی اجازه حذف، تغییر، وارد کردن و یا تایید کردن اطلاعات رو داره.باید دقت داشته باشیم که سطح این دسترسی ها با توجه به بحرانی و حساس بودن داده ها باید تعیین بشه. همچنین مدیر دپارتمان یا افراد تضمین کیفیت باید در بازه های زمانی مشخص که اون هم طبق حساس بودن داده ها تعیین میشه( مثلا این بررسی اگر مربوط به اطلاعاتی بود که مستقیما با ریلیز محصول در ارتباط بوده باید قبل از هر ریلیز انجام بشه) باید سیستم Audit Trial رو بررسی کنن تا اگر موردی خارج از قوانین Data Integrity و دسترسی های مشخص شده اتفاق افتاد متوجه بشن و جلوش رو بگیرن.استاندارد اروپا در سال 2023 معیار جدیدی رو به AlCOA اضافه کرده و تقریبا از یک ماه دیگه این گایدلاین قابل اجراست و بعد از اون باید به جای واژه ALCOA+ از ALCOA++ استفاده کرد. معیار جدید قابلیت ردیابی( Traceable) داده هاست. که دقیقا همون چیزی هست که در بالا در مورد Audit trial توضیح دادم.با سرچ عنوان زیر میتونید گایدلاین مورد نظر رو پیدا کنید.Guideline on computerised systems and electronic data in clinical trials فاطمه راجی فاطمه راجی Mon, 31 Jul 2023 18:37:24 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%B3%DB%8C%D8%B3%D8%AA%D9%85-%D8%A2%D8%A8%D8%B3%D8%A7%D8%B2-kriepi5nna3g آب یکی از مواد بسیار مهم در صنعت داروسازی هست که در فرمول دارو استفاده میشه. البته آب برای موارد مختلفی مورد مصرف قرار میگیره( مثل پاکسازی سطح و تجهیز، شستن ویال قبل از پرشدن با دارو) ولی موضوع بحث من در اینجا تهیه آبی هست که قراره در محصول ما استفاده بشه که براساس نحوه مصرف یعنی اینکه تزریقی باشه یا خوراکی یا موضعی، میتونه کیفیت متفاوتی داشته باشه. کنترل کیفیت آب طی فرایند تولید، ذخیره سازی و توزیعش یکی از مسایل بسیار مهم در داروسازی هست که همیشه یکی از بحث های اصلی بازرسی هم هست. بازرسین اصولا سیستم های آبساز، تانکهای ذخیره آب، سیستم های پایپینگ برای انتقال آب به بخشهای مختلف تولید و آزمایشگاه و کنترلهای فیزیکی و شیمیایی و میکروبی رو به دقت بررسی میکنن. برای اینکه به پروسه آبسازی بپردازیم اول باید انواع آب مورد مصرف رو بشناسیم. یکی از بهترین منابعی که انواع مختلف آب برای مصارف مختلف رو به خوبی توضیح داده فارماکوپه 1231 هست. من در اینجا 3 نوع رو توضیح میدم: آب آشامیدنی یا Drinking water، اب خالص یا Purified water که به اختصار آب PW هم گفته میشه و اصولا در تولید محصولات جامد و نیمه جامد استفاده میشه و اب برای تزریق یا Water for injection که به اختصار WFI هم میگن و همینطور که از اسمش مشخصه برای تولید محصولات تزریقی مورد مصرف قرار میگیره. تفاوت این آبها در میزان خلوص و میزان خصوصیات فیزیکوشیمیایی و میکروبیشون هست. مثلا اگه بخوام تفاوت PW با WFI رو نشون بدم میشه به مونوگراف زیر دقت کرد:میبینیم که میزان مجاز باکتری در آب قابل تزریق زیر 10 CFU/100ml هست ولی در PW این میزان مجاز بالاتره. یا اینکه انجام تست اندوتوکسین برای آب قابل تزریق الزامیه.حالا چطور میشه به این درجه از خلوص برای آب رسید. سیستم آبساز این وظیفه رو برعهده داره. این سیستم از دستگاهها و فیلتر های مختلف تشکیل شده که در هر مرحله املاح و آلودگی ها و رسوبات رو از آب جدا میکنه و اون رو به Grade مورد نظر ما میرسونه. حداقل درجه خلوص آبی که باید وارد این سیستم بشه آب آشامیدنی هست. ممکنه کارخانه ها چاه داشته باشند یا از آب شهری استفاده کنن. پس باید اول با کمک مواد مثل کلر یا فیلترهای مختلف مثل فیلتر شنی( sand filter) یا فیلتر کربن فعال ( Carbon bed)، آب رو به خلوص در حد آب آشامیدنی برسونن و بعد این آب رو وارد سیستم آبساز کنن. سیستمهای مختلف برای خالص سازی آب وجود داره که اصولا کارخانه ها از ترکیب چند روش برای خالص سازی استفاده میکنن. مثلا سیستم RO(Reverse Osmosis)، کربن فعال، لامپ UV ، ازن،اولترافیلتراسیون، Electrodeoionize (EDI) و ... استفاده از این سیستم ها میتونه آب خالص رو برای ما تامین بکنه. برای تامین آب قابل تزریق از روش تقطیر آب خالص یا عبور آب خالص از سیستم Double RO استفاده میشه. پس به طور کلی منبع تامین آب خالص، آب آشامیدنی هست. اصطلاحا میگن Feed Water آب خالص، آب آشامیدنی هست. و Feed Water آب قابل تزریق، آب خالص هست.هم لامپ UV هم تزریق سدیم متا بی سولفیت موجب حذف کلر از آب میشه و خیلی مهمه که این یون از آب حذف بشه چون به علت خاصیت خورندگی که داره موجب آسیب جدی به فیلتر RO و رزین های تعویض یون میشه.در شکل بالا میشه یه نمونه سیستم آبساز رو دید که میبینیم از انواع فیلتر، RO و .... استفاده کرده تا در نهایت آب خالص و قابل تزریق تولید بشه. میبینیم که در بخش های مختلف، تانکهایی برای ذخیره آب وجود داره که جنس این تانک و تمیزکاریشون بسیار مهمه که آلودگی به آب اضافه نکنن. و مهم هست که آب در این تانکها و لوله ها ساکن نباشه چون آب ساکن منبع بسیار مستعدی برای آلودگی میکروبی و تشکیل بیوفیلم هست. و اینکه کارخانه ها باید دستورالعمل مشخص برای تمیزکاری لوله ها و تانکها داشته باشن و در زمانهای مشخص این پاکسازی رو انجام بدن. این پاکسازی میتونه با استقاده از مواد ضدعفونی کننده ( مثل هیدروژن پراکساید) و استفاده از حرارت بالا( بالای 70 درجه سانتی گراد) باشه. اگر از مواد شیمیایی و ضدعفونی کننده استفاده میشه باید مطمئن بشیم که چیزی از این مواد در آب در انتها باقی نمونه که بعدا بتونه محصولمون رو آلوده کنه. جنس تانک و لوله ها و هر قسمتی که با آب تماس مستقیم داره هم باید نسبت به حرارت و مواد شیمیایی مقاوم باشه، و از اونجایی که هم آب خالص هم آب قابل تزریق خاصیت خورندگی( Corrosion) بالایی دارن باید تانک و لوله ها نسبت به خورندگی مقاوم باشن( Corrosion resistance). اصولا جنس استیل زنگ نزن با حداقل گرید 16 ( Stainless steel) و انواع پلاستیک بهداشتی (Sanitary specific plastic) مناسبه. اصولا شرکتها در بخش های مختلف سیستم آبساز دتکتوربرای اندازه گیری pH ، TOC ( Total Organic Carbon) ، هدایت آب میزارن که به صورت آنلاین این موارد رو تست بکنه و در صورت تغییر در Range یه جور هشداری میشه که مشکلی در سیستم به وجود اومده و آب داره از استاندارد خودش خارج میشه. همچنین در زمانهای مشخصی که باید در دستورالعمل ها مشخص شده باشه، واحد کنترل کیفیت باید مانیتورینگ کامل فیزیکوشیمیایی و میکروبی انجام بده و نتایج رو ثبت بکنه. شرکت هم باید در هر سال یک ارزیابی کلی از تمام این نتایج داشته باشه( trend analysis) که ببینه وضعیت سیستم آبساز به چه صورت هست و آیا امکان اینکه آب در آینده از استاندارد مورد قبول خارج شه هست یا خیر( اصولا در بازرسی ها نتایج Water monitoring درسال گذشته یا 6 ماه گذشته درخواست میشه که چک کنن و یک دید کلی از وضعیت سیستم آبساز شرکت به دست بیارن). حتما باید سیستم آبساز مجهز به پورتها و نقاطی برای نمونه برداری باشه که این نقاط هم باید براساس ریسک آنالیز تعیین بشه. موقع نمونه برداری هم باید مراقب باشیم که آلودگی به آب اضافه نکنیم.این که در شبانه روز چه مقدار باید آب تولید بشه یا ظرفیت و سایز تانک برای ذخیره آب چقدر باشه بستگی به میزان مصرف شرکت داره و این چیزی هست که شرکت موقع سفارش سیستم آبساز باید مدنظر داشته باشه و محاسبه کنه.از اونجایی که سیستم آبساز تاثیر مستقیم روی کیفیت محصول داره و آب تولیدی از این سیستم در تماس مستقیم با ماده و با تجهیزات و ظروف است احزار کیفیت این سیستم در زمانی که تازه میخواهیم سیستم رو خریداری و بعد نصب و راه اندازی کنیم بسیار مهمه. نقشه سیستم آبساز و تجهیزاتش (Piping and instrumentation diagram or drawing یا P&ID) باید در کارخانه موجود باشه. همونطور که بارها در پست های قبلی توضیح داده شده احراز کیفیت شامل ,DO,IQ,OQ ,PQ هست. باید پروتکل تائید شده برای این مراحل موجود باشه و بعد از اتمام کار گزارش نتایج هم باید به صورت تائید شده و امضا شده در پروتکل قرار داده بشه.قبل از سفارش تجهیز، حتما باید URS یا همون User requirement specification تهیه بشه که سازنده بدونه چه سیستم ابسازی با چه خصوصیتی مدنظر ما هست. مثلا سایز کل سیستم آبساز مطابق با فضایی که داریم، حجم تانک ذخیره چقدر باشه، جنس لوله ها و تانک چقدر باشه؛ آب با چه کیفیتی مدنظر ما هست، چه تجهیزاتی برای خالص کردن آب در نظر داریم، نقاط نمونه برداری در کدام قسمت تعبیه بشه و ...برای DQیکسری مدارک مثل نقشه سیستم آبسازکه تمام بخش الکتریکی و مکانیکی سیستم، valve ها رو نشون بده- لیست تجهیزات و دستگاهها- توضیح کامل خصوصیات بخش های مختلف سیستم مانند تانک، لوله ها، پمپ ها و غیره- توضیح روش تمیزکاری دستگاه، تهیه SOP اولیه نحوه کارکرد دستگاه، نمونه برداری، تعویض فیلترها، تعمیر و نگهداریدر مرحله IQ باید مطمئن بشیم که دستگاه به درستی نصب شده و کالیبراسیون تمام قسمتهای سیستم انجام بشه و مدارکش موجود باشه.در مرحله OQ کارکرد دستگاه بررسی میشه و اینکه تمامی بخش های دستگاه مطابق با خصوصیات مورد انتظار و محدوده تعیین شده دارن کار میکنن. و نهایت آب با خصوصیات مدنظر و مورد نیاز ما داره توسط دستگاه تولید میشه.مرحله PQ که مهمترین مرحله در احراز کیفیت آبساز هست شامل 3 فاز هست که درنهایت ثابت میکنه که این سیستم توانایی تولید آب با خصوصیات مدنظر فارماکوپه و استانداردهای معتبر رو به طور مداوم داره و تحت تاثیر تغییرات فصلی و غیره نیست. در فاز اول باید هر روز به مدت 14 روز از تمام پورتهای نمونه برداری، نمونه گیری انجام بشه و تستهای میکروبی و فیزیکوشیمیایی صورت بگیره. در این مدت سیستم آبساز باید به طور پیوسته کار بکنه و هیچ عدم انطباقی هم نداشته باشیم.در این مرحله ما هنوز اجازه استفاده از آب تولیدی از سیستم در پروسه تولید رو نداریم. SOP های مربوط به کار با دستگاه، پاکسازی، تعمیر و نگهداری که در مراحل قبل نوشته شده، در این فاز میتونه اصلاح بشه. میتونیم Alert limit رو در این مرحله تعیین بکنیم. پس از تموم شدن این دوره، وارد فاز دوم میشیم که پروسه ش مانند فاز 1 هست یعنی باز به مدت 2 هفته از تمامی پورتها باید نمونه برداری فیزیکوشیمیایی و میکروبی انجام بشه. تفاوت این فاز با فاز 1 این هست که در این فاز میشه از آب تولیدی استفاده کرد به شرطی که نتایج فاز 1 در محدوده قابل قبول بوده باشه و مشکلی در سیستم مشاهده نشده باشه. بعد وارد فاز 3 میشیم که 1 سال طول میکشه. هدف اصلی این فاز اینه که تغییرات فصلی رو در آب مشاهده کنیم. چون ممکنه با تغییر فصل کیفیت آب چاه یا آب ورودی به شرکت که منبع اولیه تولید آب آشامیدنی و بعد آب خالص و قابل تزریق هست تغییر بکنه و بسیار مهم هست که مطمئن باشیم که سیستم داره به طور پیوسته آب با استانداردها و خصوصیات قابل قبول تولید میکنه. در این فاز میشه از آب برای مصارف تولیدی استفاده کرد. ما در فاز 1 و 2 از تمامی پورتهای نمونه گیری به طور روزانه نمونه برداری انجام میدیم ولی تعداد این پورتها بسیار زیاده و امکان این کار در فاز 3 و بعد به طور روتین وجود نداره. پس ما باید بعد از اتمام فاز 1 و 2 به این نتیجه برسیم که چه پورتهایی در معرض ریسک هستن و اینکه از هر پورت باید با چه تناوبی تست گرفته بشه. در واقع باید یک برنامه نمونه برداری تهیه کنیم و از این برنامه در فاز 3 و تست روتین استفاده کنیم. چون نمونه برداری آب بعداز اتمام احراز کیفیت سیستم هم باید به طور روتین انجام بشه مهم هست که نقشه نمونه برداری از پورتها و دوره نمونه برداری( Frequency of sampling) موجود باشه. حتما باید روش نمونه برداری، اقداماتی که برای آماده سازی جهت نمونه برداری باید انجام بشه ، در شرکت موجود باشه.سیستم آبساز باید به طور مداوم تحت نظر باشه. هرگونه تغییری در سیستم باید به طور کامل بررسی بشه که چه تاثیری روی سیستم داره و آیا نیاز به تکرار احراز کیفیت یا نمونه برداری بیشتر هست یا نه. اگر نتایج غیر قابل قبولی در کیفیت آب داشتیم به دقت باید بررسی بشه که علت شناسایی و رفع بشه. ما باید از عملکرد درست سیستم آبساز و کیفیت اب تولیدی به طور کامل مطمئن باشیم.برای اطلاعات بیشتر میتونید دومنبع زیررو مطالعه کنید:WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use Annex 2Water Purification and Validation Systems in Pharmaceuticals, Gautam Tomar*, Meenakshi Bhatt,Shri Guru Ram Rai University,College of Pharmaceutical sciences, Dehradun, Uttarakhand, India فاطمه راجی فاطمه راجی Tue, 06 Jun 2023 21:02:59 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%A7%D8%B9%D8%AA%D8%A8%D8%A7%D8%B1-%D8%B3%D9%86%D8%AC%DB%8C-%D8%B1%D9%88%D8%B4%D9%87%D8%A7%DB%8C-%D8%A2%D8%B2%D9%85%D8%A7%DB%8C%D8%B4%DA%AF%D8%A7%D9%87%DB%8C-%DB%8C%D8%A7-analytical-method-validation-flj1a7kuqwvj ما طی فرایند تولید دارو ( چه ماده اولیه چه محصول نهایی) نیاز به انجام تست مواد داریم( تستهایی مانند شناسایی، اندازه گیری ماده موثره، تست impurityیا همون اندازه گیری میزان ناخالصی). روشی که برای آنالیز مواد در آزمایشگاه انتخاب میکنیم باید صلاحیت سنجی بشه. یعنی باید مطمئن بشیم که داریم از روشی استفاده میکنیم که برای تست مورد نظر ما مطلوبه و دقیقا همون چیزی رو آنالیز میکنه که ما مد نظرمون هست. مثلا میخوایم میزان ماده موثره رو در محصول نهایی اندازه گیری بکنیم( تست assay). آیا هر روشی رو میتونیم انتخاب بکنیم؟ قطعا نه. روش آنالیز که برای هر تست انتخاب میکنیم باید دارای خصوصیات ویژه ای باشه که در مرحله اعتبار سنجی متد آنالیز ما این خصوصیت ها رو می سنجیم و اگه نتایج مطلوب بود اون وقت میتونیم از این روش آنالیز به عنوان روش معتبر جهت آنالیز استفاده کنیم. البته اگه از روشهای موجود در فارماکوپه بخوایم برای آنالیز استفاده کنیم نیاز به Valida کردن نیست.حالا یک متد آنالیز چه خصوصیتی باید داشته باشه:1) صحیح باشه( accuracy or Trueness): یعنی چقدر نتایجی که ما به دست میاریم به جواب درست نزدیکه.2) دقیق باشه( precision) : یعنی اگه چند بار یک آزمایش رو تکرار کنیم جوابها نزدیک به هم درمیاد. جدا از اینکه جوابها درست هست یا نه. تو این تست ما میخوایم متوجه بشیم با تغییر بعضی عوامل چقدر جوابها میتونه تحت تاثیر قرار بگیره. شکل زیر به درک بهتر تفاوت بین accuracy و precisionکمک میکنه:اصولا با سه تست میشه از صحت تست اطمینان حاصل کرد: تکرارپذیری (Repeatability) ، صحت بینابینی ( intermediate precision)، Reproducibilityدر repeatability مثلا 3 غلظت از یک نمونه آماده میشه و 3 بار تست میشه. این تست باید در یک آزمایشگاه، توسط یک آنالیست، با یک دستگاه تحت شرایط یکسان انجام بشه.در صحت بینابینی تست در روزهای متفاوت، با آنالیست های متفاوت، با شرایط محیطی متفاوت، با دستگاههای متفاوت( مثلا اگر 3 تا دستگاه HPLCدر آزمایشگاه موجوده نمونه ها رو هر روز با یکی از این دستگاهها آنالیز میکنیم) تکرار میشه تا متوجه بشیم تفاوت در این شرایط چه تاثیری در جواب داره.در Reproducibility تفاوت نتیجه بین آزمایشگاههای مختلف که از یک روش برای تست نمونه استفاده میکنند رو مشخص میکنه( inter laboratory variation). البته این تست جز الزامات برای انجام توسط رگولاتورها نیست.3) اختصاصی باشه( specificity): یعنی متد دقیقا چیزی رو شناسایی یا اندازه گیری کنه که مدنظر ما هست. به طور مثل ما تصمیم داریم با متد انتخابیمون نوع خاصی از ناخالصی رو شناسایی بکنه. باید مطمئن بشیم که این متد قادر هست اون ناخالصی رو بشناسه و اندازه بگیره و اینکه حضور مواد دیگه در ترکیب، مانع شناسایی نمیشه.4) حد تشخیص( Limit of Detection یا LOD): کمترین مقدارماده یا آنالیت در یک نمونه که قابل شناسایی هست یعنی ما در اون غلظت یه سیگنال بسیار کوچک از دستگاه دریافت میکنیم ولی شاید این سیگنال اونقدر ضعیف باشه که قابلیت اندازه گیری کمی مقدار آنالیت رو نداشته باشه به خاطر همین ما میریم سراغ حد کمیت5) حد کمیت (Limit of Quantitation یا LOQ): کمترین مقدار آنالیت در نمونه که به طور کمی قابل شناسایی و اندازه گیری هست به طوری که این مقدار شناسایی شده دقیق و صحیح هم باشه6) نتایج آنالیز روی نمودارخطی باشه ( Linearity): رابطه بین غلظت نمونه و پاسخی که از دستگاه به دست میاد باید خطی باشه. مثلا آزمایشگر 5 تا نمونه با غلظت های مختلف رو آماده میکنه و به دستگاه( مثلا HPLC) تزریق میکنه. بعد مطابق با نتیجه، نمودار غلظت / پاسخ رسم میشه. البته در بعضی متدها ممکنه این رابطه به طور خطی به دست نیاد که در این شرایط باید مدلی رو ارایه بدیم که این عدم خطی بودن رو توضیح بده و قابل توجیه باشه.7) تعیین Range: کمترین و بیشترین مقداری که میشه با استفاده از متدآنالیز انتخابی اندازه گیری کرد به طوری که نتیجه دارای دقت و صحت باشه.آیا نیاز هست که برای اعتبار سنجی همه متدها، تمامی این خصوصیات اعتبار سنجی بشن؟خیر. بسته به اینکه این متد برای شناسایی ماده هست یا برای تست Assay قراره استفاده بشه یا تعیین ناخالصی، محدوده اعتبارسنجی متفاوته. برای واضح تر شدن موضوع فکر میکنم جدول موجود در ICHQ2(R2)منبع مناسبی باشه:این جدول بیان میکنه که مثلا اگه میخوایم تست مربوط به Identificationماده رو اعتبار سنجی کنیم اگه از خصوصیت اختصاصی بودن یا همون Specificityمطئن بشیم کافیه.اما در بعضی موارد مطابق با تغییراتی که رخ میده ما مجبوریم اعتبارسنجی رو به طور مجدد انجام بدیم. شرایطی مثل:تغییر روش سنتز داروتغییر ترکیبات داروتغییر در متد آنالیزبه طور کلی اگر تغییری در فرایند داشتیم باید این رو هم درنظر بگیریم که آیا اثری در متد آنالیز ما داره و اگه داره در چه حد. چون همیشه نیازی نیست که کلی خصوصیاتی که در بالا عنوان کردم مجدد اعتبار سنجی باشه. گاهی فقط نیازه که یک یا تعدادی از این خصوصیات تست بشه ( Partial revalidation) که مطمئن بشیم متد آنالیز ما همچنان معتبر و قابل استفاده هست. فقط یادمون باشه اگر تصمیم به انجام اعتبارسنجی به طور پارشیال رو داریم حتما ریسک آنالیز براش داشته باشیم که قابل توجیه و دفاع در برابر بازرسان باشه.حتما قبل از انجام اعتبارسنجی، باید پروتکل مربوط به اعتبار سنجی متد نوشته بشه، روش انجام تستها و حد مورد قبول باید توضیح داده بشه و این پروتکل باید به تائید تضمین کیفیت برسه. بعد از انجام اعتبارسنجی هم باید نتایج اعلام و ثبت و امضا بشه( Validation report).رفرنس معتبر در این زمینه:ICH guideline Q2(R1) on validation of analytical procedureICH guideline Q2(R2) on validation of analytical procedure(Draft Version)اگر مایل به مطالعه در خصوص مطالب دیگه در حوزه دارو هستین میتونین به لینکهای زیر مراجعه کنین: https://vrgl.ir/pPhr4 https://vrgl.ir/TUa4v https://vrgl.ir/rQQSU https://virgool.io/@fatemehraji https://vrgl.ir/aZY5s https://vrgl.ir/5sgWa فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 27 Apr 2023 15:46:11 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%A7%D8%AA%D9%88%DA%A9%D9%84%D8%A7%D9%88-merktuq9hakx یکی از تجهیزاتی که بسیار زیاد در صنعت داروسازی به خصوص تولید محصول استریل استفاده میشه اتوکلاو هست. این دستگاه در سال 1879 توسط چالرز چمبرلند ساخته شد. روش استریل کردن توسط این دستگاه به وسیله استفاده از بخار است و خوبه که اینجا بگم که روشهای مختلفی برای استریل کردن وجود داره مثلا استفاده از اتیلن اکساید، فیلتر کردن ماده، استفاده از حرارت مرطوب( اتوکلاو) و یا حرارت خشک (آون)، استفاده از اشعه گاما برای شرایطی که ماده یا تجهیز به حرارت حساسه و اینکه استفاده از حرارت مرطوب روش ارجحیه نسبت به سایر روشها. مطالعه annex 1 گایدلاین EU GMP میتونه بهتون کمک بکنه که آشنایی بیشتری با این روشها و الزاماتشون پیدا کنید.میدونیم که منظور از استریل کردن عدم حضور میکروارگانیسم است یعنی یه تعریف صفرو صدی هست. یک ماده یا تجهیز یا عاری از میکروارگانیسمه که میگن استریله یا اینکه نیست، چیز بینابینی وجود نداره. هدف از استفاده از اتوکلاو، استریل کردن ماده و یا تجهیز بدون آسیب زدن به اونه. از بین رفتن میکروارگانیسم در اتوکلاو به صورت یه کاهش لگاریتمی در میزان جمعیت میکروارگانیسم است و یکی از مواردی که برای اثبات علمکرد صحیح اتوکلاو بررسی میشه همین میزان کاهش میزان جمعیت میکروارگانیسم و احتمال زنده بودن میکروارگانیسم بعد از قرار گرفتن در اتوکلاوهست که به آن sterility assurance levelیا SAL گفته میشه که در ادامه توضیح میدم به چه شکلی انجام میشه. اگر چه در بالا گفتم که استریلیتی یک تعریف صفر و صدیه ولی هیچ وقت نمیشه با اطمینان صد در صد ثابت کرد که براساس منفی بودن تست استریلیتی، واقعا نمونه مورد آنالیز ما عاری از میکروارگانیسمه. به همین دلیل در سیستم کیفیت داروسازی فقط به نتیجه تست اکتفا نمیکنن و رگولاتورها معتقد هستند که باید در تمام پروسه، کیفیت رو طراحی و اجرا کرد که به استریل بودن ماده یا تجهیز، بیشتر اطمینان حاصل کرد.یکی از تستهایی که برای بررسی صحت عملکرد اتوکلاو انجام میشه Challenging test هست که در این روش از اسپور باکتری بسیار مقاوم به حرارت به نام Geobacilus stearothermaphilus استفاده میشه. اگر این اسپور بعد از اتمام کار اتوکلاو از بین بره میشه نشون داد که اتوکلاو درست کار میکنه و این بخار میتونه میکروارگانیسم های دیگری که مقاومت کمتری نسبت به این اسپور دارند رو هم از بین ببره. اما چرا از این اسپور استفاده میشه:علت اول، مقاومت بالای این اسپور نسبت به حرارته که تازه در دمای 55 تا 60 درجه سانتیگراد شروع به رشد میکنه. برای اینکه دید بهتری نسبت به این اسپور پیدا کنید خوبه بدونین که باکتری گرم منفی E.coli در دمای 60 درجه سانتیگراد کشته میشه. میزان مقاومت میکروارگانیسم به حرارت رو میشه با اصطلاح D-Value نشون داد.این اصطلاح مطابق با تعریف موجود در گایدلاین PDA Technical Report 1 به زمانی که طول میکشه تا میزان جمعیت میکروارگانیسم به اندازه یک واحد لگاریتمی یا 90 درصد کاهش پیدا کنه اطلاق میشه. به طور مثال برای میکروارگانیسم هایی مثل سودوموناس یا E-coliمیزان D-Value برابر با 0.005 دقیقه است ولی برای اسپور مقاوم به حرارت مثل Geobacilus stearothermaphilus این میزان 2 دقیقه است یعنی 2 دقیقه طول میکشه تا جمعیت 10000 عددی میکروارگانیسم به 1000 عدد برسه. که نشون میده این اسپور 400 بار نسبت به سودوموناس مقاومتره.اصطلاح دیگه میزان کشندگی یا lethality یا F0 F zero)) هست که به زمان و دما بستگی داره. هرچه دما رو بالاتر ببریم در زمان کمتری به میزان کشندگی یکسان نسبت به زمانی میرسیم که از دمای پایین تر برای کارکردن اتوکلاو استفاده میکنیم. مطابق با تجربه های موجود که در صنایع انجام شده برای کاهش میزان یک میلیون عدد اسپور Geobacilus stearothermaphilus به زیر 1 عدد، باید این اسپور به مدت 12 دقیقه در اتوکلاو با دمای 121.5 درجه قرار بگیره. حالا اگه بخوایم این زمان رو کوتاهتر کنیم میشه دما رو بالاتر برد. ولی به طور کلی در صنایع دما و زمانی که برای استریل کردن مواد و تجهیزات از طریق اتوکلاو درنظر گرفته میشه 20 تا 30 دقیقه در دمای 121-123 درجه سانتی گراد هست.اما چه فاکتورهایی روی میزان اثربخشی بخار در از بین بردن میکروارگانیسم موثره؟1) فضای داخل اتوکلاو باید عاری از هوا باشه. چون هوا یه جور عایق حرارتیه و مانع انتقال بخار و توزیعش در سطح تجهیزات و مواد میشه و احتمال استریل شدن رو پایین میاره. پس باید قبل از شروع مرحله استریلیزاسیون، تمام هوای داخل رو به کمک پمپ خلا خارج کرد. تست vaccume leak test برای اثبات این مورد در طی احراز کیفیت اتوکلاو انجام میشه تا مطمئن بشیم دستپاه پمپ خلا به درستی کار میکنه. همچنین تست روزانه Bowei-Dick هم برای اثبات عدم حضور هوا در اتوکلاو قبل از شروع کار با دستگاه استفاده میشه و یه ضرورت هست. همچنین باید دقت بشه که کل دستگاه اتوکلاو هیچ گونه Leakage یا نشتی نداشته باشه که در طول پروسه هوا وارد بشه. مواد وتجهیزاتی هم که میخوایم استریل کنیم باید آلودگی و کثیفی (خاک، روغن یا ذرات آلوده دیگه) نداشته باشن چون این آلودگی هم مانع نفوذ بخار به سطح و استریل شدن میشه..2) ویژگیهای تجهیزمانند جنس تجهیز: به طور مثال پلاستیک به راحتی بخار رو جذب نمیکنه و زمان بیشتری نسبت به تجهیز با جنس استیل نیاز داریم تا استریل بشه.3) نوع تجهیز: به طور مثال تیوبها با طول زیاد و قطر کم به سختی در اتوکلاو استریل میشن یا اگه تجهیزی رو در بسته بندی خاصی قرار میدیم و بعد در اتوکلاو قرار میدیم خیلی باید به جنس بسته بندی دقت بشه که مانع نفوذ بخار نشه.4) ویژگی مواد مانند حجم یا ویسکوزیته5) نحوه چیدن تجهیز در اتوکلاو و تعداد تجهیز در هر runاز آنجایی که عامل استریل شدن در اتوکلاو، بخار هست پس ویژگی این بخار هم بسیار مهمه و حتما در پروسه احراز کیفیت دستگاه اتوکلاو باید از کیفیت بخار هم مطمئن شد که فاقد گازهای غیر قابل تراکم( Non-Condensable gas) مثل هوا باشه، فوق اشباع نباشه. همچنین اگه این بخار رو تقطیر کنیم باید معیارها و ویژگیهای آب قابل تزریق( water for injection) که در فارماکوپه قید شده رو داشته باشه.میدونیم که تجهیز مورد نظر برای استریل شدن در اتوکلاو باید ابتدا در بسته بندی باشه.( مانند شکل زیر)جنس این بسته بندی خیلی مهمه و باید چند تا خصوصیت داشته باشه:مانع ورود میکروارگانیسم بشهپارتیکل تولید نکنهبا مواد ضد عفونی کننده و ضد میکروب سازگار باشهقبلا در بحث احراز کیفیت هواساز اشاره کرده بودم که 3 مرحله برای آن وجود داره:IQ,OQ,PQحالا میخوایم این مراحل رو به اختصار برای احرازکیفیت اتوکلاو توضیح بدم:در مرحله IQ باید این اطمینان حاصل بشه که اتوکلاو و تجهیزات جانبیش براساس خصوصیات مورد نظر ما و همچنین خصوصیات( specification) تجهیز نصب شده.در مرحله OQ باید این مورد رو ثابت کنیم که تمام بخشهای اتوکلاو به درستی کار میکنه. تمامی تستهای مربوط به مرحله OQ بر روی اتوکلاو فاقد تجهیز یا Unloadانجام میشه.در مرحله PQ باید مطمئن بشیم که اگه تجهیز یا محصولی رو در اتوکلاو قرار بدیم دستگاه قادر به استریل کردن اون هست و همچنین اتوکلاو میتونه به طور مداوم در رنج ( Range) مورد نظر فشارو دما کار بکنه.اولین تست در مرحله PQ تست heat distributionهست. در این تست از دستگاهی به نام ترموکوپل استفاده میشه که دمایی که کشندگی اتفاق میفته رو اندازه گیری بکنه. همچنین براساس این تست نقشه دمایی داخل اتوکلاو که بهش Temperature mapping گفته میشه به دست میاد. برای انجام تست heat distributionکه ،16 عدد ترموکوپل رو در نقاط مختلف اتوکلاو که فاقد تجهیز است قرار میدن و دستگاه رو روشن میکنن. چون این ترموکوپل قادر به ذخیره کردن دما در زمانهای مختلف هست در آخر ما میتونیم متوجه بشیم که آیا دما در تمام بخشهای دستگاه یکسان بوده یا نه ( در همه نقاط دما باید بین 121-123 درجه باشه.) و اگر نبوده چه بخشهایی به اصطلاح منطقه سرد یا cool zoneبوده. این مناطق worst case location هست. دونستن این منطقه خیلی مهمه چون ناحیه است که ممکنه اگه تجهیزیا محصول رو بزاریم به طور کامل استریل نشه پس باید از قراردادن در این منطقه اجتناب بشه. یا زمان بیشتری نیازه که تجهیز در این منطقه استریل بشه. مجدد این تست رو در حالی که اتوکلاو حاوی تجهیز هست انجام میدیم تا مطمئن بشیم توزیع دمایی هنگام وجود تجهیز در اتوکلاو هم در محدوده ی مورد قبول هست.تست بعدی تست temperature penetration هست. در این روش در حالی که اتوکلاو حاوی تجهیز هست تعدادی ترموکوپل در نقاط مختلف دستگاه، حتی نقاطی که به عنوان منطقه سرد در تست قبلی شناسایی کردیم قرارمیدیم. در این تست به تجهیز نشانگرهای Biologic ( BI) ، و شیمیایی(CI) هم متصل میکنیم. ما در این مرحله باید به این اطمینان برسیم که اتوکلاو میتونه پارامترهای مورد نظر ما رو برای استریل کردن محصول یا تجهیز نیاز داریم رو به طور مداوم فراهم کنه و حرارت به اندازه ای هست که میکروب رو از بین ببره.تست دیگری هم که مهمه انجام بشه تست میزان بارگیری اتوکلاو یا Equipment load validation هست. یعنی تا چه تعداد تجهیز مجاز هستیم در داخل اتوکلاو قرار بدیم و نحوه چیدن تجهیزات در اتوکلاو به چه صورت باشه که در نهایت انتظار داشته باشیم تجهیز استریل بشه. دراین تست تجهیزی رو که از نظر خصوصیت استریل شدن بسیار سخته (مانند تیوب باریک و بلند در بسته بندی پلاستیکی) در بالاترین تعداد رو انتخاب میکنین. به تجهیز ترموکوپل و BI وصل میکنن و دستگاه رو روشن میکنن. اگر استریل شدن به طور کامل انجام بشه ما در طول استفاده از دستگاه مجاز هستیم همان تعداد تجهیز در یک Run داخل اتوکلاو قرار بدیم. اگر شرکت تصمیم به افزایش Load دستگاه داره ابتدا باید احراز کیفیت انجام بشه و صلاحیت قابلیت استریل کردن تجهیز توسط اتوکلاو محرز بشه و بعد از این Loadبه عنوان تعداد روتین در پروسه تولید استفاده بکنه.اگر اتوکلاو به تازگی خریداری شده باید تست PQرو 3 بار به طور متناوب انجام داد و هر سه بار باید نتایج پاس شده داشته باشیم.احراز کیفیت اتوکلاو باید به طور دوره ای تکرار بشه که این دوره حداقل به صورت سالیانه هست.رفرنسهایی که خوبه در این زمینه مطالعه بشه:ISO 11138: Sterilization of health care products — Biological indicators — Part 1: General requirementsISO 11138: Sterilization of health care products — Biological indicators — Part 8: Method for validation of a reduced incubation time for a biological indicatorISO 17665: Sterilization of health care products — Moist heat — Part 1: Requirements for the development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices فاطمه راجی فاطمه راجی Fri, 21 Apr 2023 21:44:54 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%A7%D8%B5%D9%88%D9%84-%D8%A8%D8%A7%D8%B2%D8%B1%D8%B3%DB%8C-dmjbyqq2pop8 یکی ازمواردی که احتمالا اگر در واحد تضمین کیفیت مشغول کار باشید باهاش مواجه میشید بازرسی از شرکتهای ماده اولیه، مواد جانبی یا شرکتهای تولید محصولات دارویی هست. بازرسی از هر نوع شرکتی اصول مربوط به خودش رو داره ولی در بعضی از موارد این اصول یکسان هستن. هنگامی که میخواید برای بازرسی آماده بشین ابتدا باید مشخص کنید که چند نفر قرار هست در این بازرسی شرکت کنند و نقش و مسئولیت هر فرد در طی بازرسی چی هست.( Lead Auditorیا Co-Auditor یا observer). همینطور که از اسم این نقشها پیدا هست معمولا بازرس اصلی یا همون Lead Auditor مسئول بازرسی هست و برای بازرسی برنامه ریزی و هماهنگی انجام میده ،Agendaرو تهیه میکنه و در Agenda مشخص میکنه که برنامه بازرسی قراره به چه صورتی باشه، چه واحد ها و چه مدارکی قراره بررسی بشه، چه ساعتی بازرسی شروع و تموم میشه و اسامی افراد و نقششون رو هم ذکر میکنه. بهتره قبل از روز بازرسی درخواست بشه تعدادی از مدارک مانند Site Master File و لیست SOP ها ارسال بشه تا فرصت مطالعه و آشنایی کلی با ساختار شرکت مربوطه رو داشته باشین. CO-Auditorاصولا در انجام بازرسی به بازرس اصلی کمک میکنه به طور مثال میشه بازدید از سایت رو به دو بخش تقسیم کرد و بعضی از دپارتمانها توسط بازرس اصلی بررسی بشه و بعضی دیگه توسط بازرس کمکی. همین فرایند میتونه در مورد بررسی مدارک هم اتفاق بیفته. این شیوه خیلی به صرفه جویی در زمان کمک میکنه به خصوص در مورد بازرسی هایی که یک روزه هست. نقش Observerفقط مشاهده فرایند بازرسی هست و اصولا اجاره بررسی مدارک و پرسیدن سوال رو نداره. اصولا افرادی که سابقه بازرسی ندارن و میخوان فرایند بازرسی رو یاد بگیرن این نقش به اونها تعلق میگیره.در روز بازرسی ابتدا یک جلسه معارفه شکل میگیره که بازرسان (Auditors) با افراد شرکت مربوطه (Auditee) حضور دارند و باهم آشنا میشن. بهتره شرکت مربوطه یک Presentation آماده بکنه و یک توضیح کلی در خصوص شرکت و ساختار کلی آن ارائه بده.( حتی میشه در Agendaاین مورد رو ذکر کرد که انتظار شما اینه که این Presentationآماده بشه). اگر بازرسی برای بار چندم داره از این شرکت اتفاق میفته دیگه نیازی نیست Auditee به معرفی شرکت و بیان تاریخچه ش بپردازه بهتره در این موارد تغییراتی که در ساختار فیزیکی و مدیریتی شرکت از زمان بازرسی قبلی رخ داده بیان بشه. همچنین یک دور برنامه بازرسی توسط بازرس اصلی خونده بشه تا مورد توافق طرفین قرار بگیره و اگه تغییری در فرایند یا زمان بندی بازرسی قراره اتفاق بیفته از قبل اطلاع داده بشه. اصولا بازرسی با بازدید از انبار شرکت آغاز میشه. اصول GSP (Good Storage Practice) باید چک بشه. اینکه جداسازی انبارها( انبار قرنطینه، مواد تائید شده، مواد ریکال، مواد ریجکت و مواد Return) انجام شده باشه،اینکه انبارمواد بسته بندی مثل جعبه دارو و بروشور جدا باشه ، قفل باشه و دسترسی به این بخش کاملا تحت کنترل باشه کنترل دما و رطوبت به چه شکلی هست، جنس پلت ها از چی هست، نحوه دریافت و تحویل مواد به چه صورته، بررسی پاکسازی و تمیزکاری انبار، بررسی یخچالهای موجود در انبار و اینکه آیا به سیستم آلارم مجهز هستند یا نه، فرایند Labeling مواد و تجهیزات ، وجود دستگاههای کنترل حشرات و جوندگان ( Pest control) و ..... توجه کنید اگر بخش نمونه برداری مواد هم در انبار تعبیه شده حتما این بخش هم در بازرسی گنجانده بشه و فرایندش چک بشه. این که از تجهیزات مناسب استفاده میشه، پوشش پرسنل مناسب باشه, پاکسازی و تمیزکاری به درستی انجام میشه، عملکرد هواساز درست هست و....در طول بازرسی سعی بشه لوگ بوک ها و دستورالعمل ها هم بررسی بشه و اطمینان حاصل بشه که ثبت اطلاعات و فرایند به درستی انجام میشه.بعد از بازرسی انبار میشه از بخش تولید دیدن کرد. در این بخش اصول GMP مثل نحوه ورود به بخش، پوشش پرسنل که باید متناسب با کلاس بندی فضای کار باشه، کنترل دما ، رطوبت و فشار هر اتاق، وضعیت /Qualification کالیبراسیون تجهیزات و دستگاهها مثل اتوکلاو یا وسل ها، چک کردن لوگ بوکها، برنامه تمیزکاری هر فضا، نحوه تحویل مواد از انبار و تمیز کاری بسته بندی های مواد تحویلی از انبار، نحوه لیبل گذاری لوله های آب و گاز،........ بررسی میشه. بازرسی از بخش بسته بندی ثانویه هم بسیار مهمه و حتما انجام بشه.مرحله بعد بازرسی از بخش کنترل کیفیت میتونه انجام بشه. الزامات GLP باید مورد بررسی قرار بگیره. ابتدا مهمه که آزمایشگاه فیزیکوشیمیایی از بخش میکروبی کامل جدا باشه. درهر دو بخش هم باید نحوه ورود، وضعیت کالیبراسیون و Qualification, تجهیزات بررسی بشه، نحوه کنترل دما و رطوبت چک بشه، نحوه لیبلینگ مواد و ریجنت ها و بافرها حتما بررسی بشه و اینکه تاریخ مصرف این مواد و محلولها روی لیبل قید شده باشه ، لوگ بوکها هم بررسی بشه که همه اتفاقات و فرایندها به درستی ثبت و تائید شده باشه، کمد مخصوص برای محلولهای آتش زا موجود باشه و..... علاوه بر این موارد اگر کارخانه محصول استریل تولید میکنه باید بخش میکروبی از نظر داشتن تجهیزات تست استریل و اندوتوکسین، نحوه انجام promotion test میدیا و اتوکلاو جهت خنثی کردن و از بین بردن میدیا هم چک بشه.مرحله بعد بازرسی از Facilities& utilitiesمانند هواساز، آبساز، هوای فشرده یا همون compress air و بخار تمیز یا Clean steam هست.در بخش آبساز فرایند تولید انواع مختلف آب( PW,WFI) باید بررسی بشه اینکه از چه مراحلی برای حذف آلودگی موجود در آب استفاده میشه، برنامه تعویض فیلترها و تمیزکاری دوره ای تانکهای ذخیره آب و لوله های آب به چه صورتی هست. نحوه تست integrity فیلتر ها به چه نحوی هست. کالیبراسیون دستگاه UV یا ازن در چه وضعیتی هست و ...در بخش هواساز باید گیج های فشار موجود در بخش چک بشه که کالیبره باشن، نحوه تعویض فیلترها و برنامه زمان بندی چک بشه، ایا سیستم مجهز به Noise Control هست. آیا داکتها تمیز هستند، آیا در زمان قطع برق کارخانه مجهز به سیتم ژنراتور هست که سریع برق رو وارد مدار کنه و از خاموش شدن هواساز و تجهیزات ضروری جلوگیری بشه،....بعد از اتمام بازرسی بخشهای مختلف کارخانه، نوبت به بررسی مدارک میرسه. باید دقت کنین که اصولا زمان زیادی برای بازرسی وجود نداره و امکان بررسی تمامی مدارک نیست پس خیلی باید در انتخاب مدارکی که برای بررسی انتخاب میکنیم دقت کرد. اگر برای اولین بار هست که از شرکت بازدید میکنین بهتره یک سری از SOP ها مانند دستورالعمل کاپا، عدم انطباق، مدیریت تغییرات، آموزش، OOS، تعمیر و نگهداری تجهیزات،دستورالعمل supplier qualification، rework and reprocess، مدیریت شکایات، آزادسازی محصولات، ریکال ، دسترسی به سیستم های کامپیوتری، کنترل های محیطی، خود بازرسی، ریسک آنالیز چک بشه.یک سری از پروتکل ها مانند پروتکل مدیا فیل به همراه نتیجه آخرین مدیا فیل که در شرکت انجام شده، پروتکل validation پروسه تولید و پاکسازی و qualificationتجهیزات و دستگاههای مهم و critical( مانند هواساز، اتوکلاو یا ایزولاتور در تولید استریل) ، پروتکل پایداری ،clean room qualification، گزارش مانیتورینگ آب طی یکسال گذشته بهتره حتما بررسی بشه. اگر از سیستم های کامپوتری و برنامه خاصی برای ثبت دما و رطوبت بخش های مختلف استفاده میشه( مثل سیستم EMS/BMS) گزارش از ماه گذشته از سیستم چک بشه.بررسی بچ رکورد هم بهتره در طی بازرسی انجام بشه و حتما سعی بشه بچ رکوردی انتخاب بشه که مربوط به محصول شما باشه. به طور مثال اگر بازرسی از یک شرکت ماده اولیه دارویی رو انجام میدید بچ رکورد ماده اولیه ای که قراره در تولید محصول شما استفاده بشه بررسی بشه.حتما در ابتدای بازرسی نقشه material flow, personnel flow و نقشه سایت کارخانه درخواست بشه و بررسی بشه تا یک مرور کلی از سازماندهی اتاقهای هر بخش، اختلاف فشار هر اتاق به خصوص در بخش تولید صورت بگیره.اگر برای بار چندم هست که از کارخانه یا سایت بازدید میشه حتما درطول بازدید زمانی رو برای بررسی اقدامات شرکت برای رفع عدم انطباق های بازرسی قبلی در نظر بگیرین.در طول بازرسی کاغذ به میزان کافی و حداقل دو خودکار همراهتون باشه. اگر از تبلت یا لپ تاب استفاده میکنید مطمئن باشد که به میزان کافی شارژ داره. اصولا بردن کاغذ و خودکار یا تبلت در سایت تولید مجاز نیست و باید تصمیمی در خصوص نحوه ثبت مشاهدات اتخاذ بشه.پس از بررسی بخش های مختلف و مدارک، جلسه ای بین بازرسان بهتره تشکیل بشه تا یافته های خودشون رو جمع آوری کنند و یک جمع بندی کلی داشته باشند. در نهایت جلسه پایانی یا wrap up با حضور اعضای اصلی تیم Auditee و بازرسان برگزار میشه. در این جلسه یافته ها و عدم انطباقهای مهم و حیاتی که در طول بازرسی به دست آمد از طرف بازرسان بیان میشه و زمان ارسال گزارش بازرسی هم در این جلسه گفته میشه.بازرسان مطابق با روش اجرایی شرکت خود و طی هماهنگی با شرکت بازدید شده باید گزارش بازرسی خودشون رو طی زمان مشخص آماده بکنند ( اصولا 4-6 هفته) و برای شرکت بازدید شده ارسال میکنند. حتما طبقه بندی عدم انطباق ها انجام بشه(Critical-Major-Other/Minor). شرکت بازدید شده هم مطابق با این گزارش باید کاپای مربوط به عدم انطباق ها رو طی زمان مشخص آماده بکنه. اگر شرکت بازدید شده عنوان کرد که این عدم انطباق ها رفع شده حتما باید مدرکی دال بر رفع آن نشان بده. و اگر دلیل مسایلی مثل محرمانگی اطلاعات امکان ارسال این مدارک نیست باید ترتیب یک بازرسی دیگر (follow up Audit) داده بشه تا اطمینان حاصل بشه که موارد رفع شده است.بهتره presentation شرکت که در ابتدای بازرسی ارائه شد به همراه لیست افراد شرکت کننده در جلسه معارفه و اختتامیه بازرسی دریافت بشه و ضمیمه گزارش بازرسی بشه.در لینک زیر میتونید دو نمونه چک لیست بازرسی رو مشاهده کنید:GMP Audit Checklist for Drug Manufacturers | ISPE | International Society for Pharmaceutical Engineeringwww.mcrhrdi.gov.in/drugs/checklist/WHOINSP-inj.pdf فاطمه راجی فاطمه راجی Tue, 15 Nov 2022 17:14:57 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%AA%D8%AC%D8%B1%D8%A8%D9%87-%DA%A9%D8%A7%D8%B1%DB%8C%D8%A7%D8%A8%DB%8C-%D8%AF%D8%B1-%D8%B5%D9%86%D8%B9%D8%AA-%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%D8%B3%D8%A7%D8%B2%DB%8C-%D8%A2%D9%84%D9%85%D8%A7%D9%86-jwtpydr8vhzu جستجوی کارمن یکسال پیش با ویزای پیوست به همسر به آلمان مهاجرت کردم. قبل از مهاجرت دنبال این بودم که چطور میتونم هرچه سریعتر وارد بازار کار در این کشور بشم. از یکی دو تا شرکتهای مشاوره در امور مهاجرت هم پرس و جو کردم که خیلی اطلاعات خاصی بهم ندادن. بعد از مهاجرت شروع کردم به پیدا کردن افراد ایرانی در لینکدین که در صنایع آلمان که خب موفق نشدم تعداد زیادی رو پیدا کنم. یک نفر رو هم که پیدا کردم در فیلد اپیدمیولوژیک کار میکرد که خیلی مربوط به فیلد من نبود. در آلمان اگر بخوای به عنوان داروساز کار کنی قدم اول اینه که حتما باید مدرکت رو معادل سازی کنی. در اینجا هر ایالت یک اداره ای به نام اداره آنرکنونک ( Anreknung) داره که شما باید مدارکتون رو براشون بفرستید که وارد پروسه ارزیابی مدرک بشید. از اونجایی که قوانین در آلمان در هر ایالت ممکنه متفاوت باشه پس خیلی مهمه که ابتدا تصمیم بگیرید در چه ایالتی قراره زندگی کنید و بعد با اداره آنرکنونک در همون ایالت مکاتبه کنید. من در ایالت بادن ووتنبرگ ساکن هستم و در ابتدا یک ایمیل به اداره آنرکنونک زدم و ازشون درخواست راهنمایی کردم. جالبه که با من یک زمانی رو هماهنگ کردن که بتونم به طور رایگان ازشون مشاوره بگیرم. من حدود یکساعت به طور آنلاین با یکی از کارمندان اداره آنرکنونک صحبت کردم. در ابتدا اون خانم اطلاعاتی از من گرفت اینکه سطح زبان آلمانیم در چه حدیه و اینکه چرا اصلا میخوام مدرکم رو ارزیابی کنم. گفت برای اینکه بتونی برای ارزیابی مدرک اقدام کنی حتما باید سطح زبان آلمانی B2 داشته باشم و بعد از ارسال لیست بلند بالایی از مدارک تازه پروسه ارزیابی شروع میشه و تا اتمام ارزیابی من باید مدرک C1 زبان رو ارایه بدم. و بعد باید آزمون زبان تخصصی یا فاخ اشپراخه ( Fach Sprache) رو بدم که آزمون خیلی راحتی هم نیست. در نهایت این خانم به من گفت اگر واقعا قصد ورود به حوزه بالینی و یا داروخانه رو در آلمان نداری نیازی نیست برای پروسه ارزیابی وقت و هزینه بذاری. به من پیشنهاد داد که سعی کنم با توجه به رزومه کاری در صنایع داروسازی آلمان کار کنم البته در فیلدهایی که نیاز به مدرک داروسازی نباشه. مثلا اگر بخوام مسئول فنی شرکت باشم حتما باید مدرک داروسازی ارایه بدم. به هرحال من تصمیم گرفتم به حرف این خانم گوش بدم و شروع کردم به بروزرسانی رزومه. تو لینکدین سرچ میکردم و رزومه م رو برای افرادی که در صنعت داروسازی آلمان کار میکردن میفرستادم. از اونجایی که سطح زبان آلمانیم بالا نبود مجبور بودم فقط شرکتهایی که انگلیسی زبان هستن رزومه م رو بفرستم که خوب این شرکتها تعدادشون زیاد هم نیست. به خصوص برای من که فقط میخواستم در یک ایالت خاص کار پیدا کنم. کاریابهای زیادی با من تماس میگرفتن ولی وقتی در مورد سطح زبان آلمانیم متوجه میشدن میگفتن متاسفیم این کار مناسب شما نیست. بالاخره در دسامبر 2021 یک ایمیل از یه کاریاب دریافت کردم که گفت برای یک شرکتی نیاز به مدیر GMP هست و رزومه من برای این کار مناسب به نظر میرسه. اول خودش با من یه مصاحبه کوتاه کرد و بعد قرار مصاحبه با شرکت رو با من گذاشت . با 4 نفر مصاحبه شدم که همگی با موفقیت انجام شد و در تاریخ 1 فوریه 2022 من کارم رو شروع کردم.به طور کلی چند راه برای یک داروساز در آلمان وجود داره:اگر فقط میخواید به عنوان داروساز در آلمان کارکنید که چاره ای جز گذروندن پروسه ارزیابی مدرک نیست.اگه رزومه کاری در صنعت دارید و از سطح زبان آلمانی خوبی ( حداقل B2) هم برخودار هستید که خیلی کارتون راحت میشه و فرصت های شغلی زیادی براتون فراهمه.البته ممکنه فیلدهای مثل رگولاتوری یه مقدار سخت باشه چون افرادی که در ایران کار کردن اصولا خیلی با قوانین اروپا و FDA آشنا نیستن و روابط با این ادارات هم برای ما که تجربه نداریم خیلی شاید راحت نباشه.سایتهایی مثل Xing, StepStone,Linkdinخیلی مناسب هستن که شما پروفایل درست کنید، با افراد مختلف لینک برقرار کنید و رزومه تون رو بزارید و همچنین میتونید گزینه ای رو فعال کنید که اگر کاری مطابق با شرایطتون آگهی شد این سایتها براتون Notification بفرستن. حتما برای تهیه رزومه تون از template هایی که در اینترنت هست کمک بگیرید و یک کاور لتر( cover letter) خوب هم آماده کنید. اگر امکانش رو هم دارید دو یا سه تا recommendation letter از محل کار قبلیتون داشته باشید چون ممکنه بعضی از شرکتها قبل از مصاحبه ازتون بخوان.اگر رزومه کار در صنعت دارید و سطح زبان آلمانیتون هم خیلی بالا نیست دیگه باید دنبال کار در شرکتهای انگلیسی زبان باشید که یه مقدار انتخابتون رو محدود میکنه ولی غیر ممکن نیست.اگر رزومه کاری ندارید و دوست هم ندارید وارد پروسه ارزیابی مدرک بشید شاید یه راه این باشه که شروع کنید به گرفتن یک مستر در یک رشته مرتبط با صنعت. در آلمان اصولا دوره های مستر به زبان انگلیسی ارائه میشه که آیلتس 6 یا 6.5 براش نیاز دارید. بستگی به ایالت ممکنه این دوره مستر رایگان باشه یا شامل هزینه بشه. خوبی گذروندن این دوره مستر اینه که شما یک ترم رو میتونید به عنوان کارآموز وارد یکی از شرکتهای داروسازی بشید . اصولا اگر در این مدت کارتون خوب باشه و شما رو آدم با انگیزه ای ببینن بهتون پیشنهاد کار میدن. حتما دقت کنید که رشته ای که به عنوان مستر انتخاب میکنید دوره کارآموزی هم داشته باشه که بتونین از این امکان برای ورود به بازار کار در آلمان استفاده کنین.نکته ای که خیلی مهمه بهش توجه کنید اینه که سعی کنید به تمام آگهی هایی که شرایطش به طور کلی به شرایط شما نزدیکه، رزومه تون رو بفرستید. اگر چند تا از شرایطش رو نداشتید یا حتما الزام بلد بودن زبان آلمانی رو داشت ولی سطح زبان شما خیلی بالا نبود نترسید و رزومه بفرستید. اجازه بدید خود شرکت در مورد شرایط شما تصمیم بگیره. گاهی شرکت به صورت سریع نیاز به نیرو داره و ممکنه از چند تا از شرایط هم چشم پوشی کنه. حتی بعضی از شرکتها برای افراد غیر آلمانی کلاس زبان آلمانی هم در نظر میگیرن و شما فرصت آموزش دارید.اگر برای مصاحبه دعوت شدید بهتره قبلش یه پاورپوینت آماده کنید و رزومه تون رو در قالب پاور پوینت به طور مرتب و روان توضیح بدید. سوالاتی که ممکنه در مصاحبه ازتون پرسیده بشه رو بهتره از قبل در اینترنت سرچ کنید تا یه آمادگی داشته باشید. در خصوص سوالاتی مثل نظر شما در مورد team working چیه یا اینکه تعریفتون از همکاری چیه و ... هم ممکنه بپرسن. فاطمه راجی فاطمه راجی Sun, 03 Apr 2022 21:41:09 +0430 https://virgool.io/@fatemehraji/%D8%AD%D8%AF-%D9%85%D9%88%D8%A7%D8%AC%D9%87%D9%87-%D8%B4%D8%BA%D9%84%DB%8C-mxrypox8pnja حد مواجهه شغلی یا occupational exposure limit ( OEL) بالاترین میزان مجاز مواجهه فرد در محل کار در طول 8 ساعت با ماده خطرناک هست.در بعضی موسسات تحقیقاتی مانند ACGIH( American conference of Governmental Industrial hygienists ) به جای OEL از عبارت LT TWA ( Long Term Time Weighted Average) استفاده میکن. چون تماس یا استنشاق مواد خطرناک موجب آسیب به فرد میشه محققان آزمایشات سم شناسی و محاسباتی رو انجام میدن که متوجه بشن تا چه میزان تماس مجازه. مثلا در آزمایشگاه بر روی حیوان تست میکنن یا خصوصیات فیزیکوشیمیایی ماده رو بررسی میکنن. واحد حد مواجهه شغلی میکروگرم بر مترمکعب هوا هست. هر چه این عدد کوچکتر باشه یعنی ماده ما خطرناک تر و سمی تر هست. در شکل زیر که معروف به هرم OEL هست شما میبینید که اگر مثلا ماده ای به میزان 1000 تا 5000 میکروگرم در مترمکعب هوای یک اتاقی پخش بشه و هیچ آسیبی به فرد نزنه این ماده در دسته غیر خطرناکها قرار میگیره. OEB یا همون occupational exposure band هست که دسته بندی مواد براساس یک بازه ای است مثلا موادی که حد مواجهه شغلی (OEL) بین 0.1 تا 1 میکروگرم بر مترمکعب رو دارن در بازه OEB 5 قرار میگیرن که جز طبقه بسیار سمی هست.OEL pyramidوقتی شرکتهای دارویی تصمیم به تولید دارویی رو میگیرن ابتدا چک میکنن که OEL ماده مورد نظر چه قدر است تا تعیین کنن که ماده در چه طبقه سمیتی قرار میگیره چرا؟ چون مواد با حد مواجهه متفاوت نیاز به تجهیزات محافظتی( containment) و پوشش خاصی برای پرسنل( Personnel Protection Equipment) مانند لباس کاملا پوشیده یا ماسک تنفسی ممکنه داشته باشن.Personnel Protection EquipmentOEB/ OEL Containment guideدر تصویر بالا میبینین که مثلا ماده ای که در OEB 1قرار میگیره نیاز به تجهیز و پوشش محافظتی خاصی نداره چون ماده خطرناک نیست مانند استامینوفن. همینطور که از OEB1 به سمت OEB6پیش میریم ماده خطرناک تر و محافظت ها سختگیرانه تر میشه ( البته شکل بالا محافظت تا OEB5 رو نشون داده چون در دسته بندی های جدید OEB6 اضافه شده). در محافظت های سختگیرانه سیستم به طور کامل باید بسته باشه و به هیچ عنوان افراد نباید در معرض این ماده قرار بگیرن. مثلا تولید داخل ایزولاتور که یک سیستم کاملا بسته هست انجام میشه یا سیستم هواساز باید جوری طراحی بشه که فشار داخل اتاق منفی باشه و مواد خطرناک به بیرون اتاق جابجا نشن.اما چطور میشه این حدود رو برای هر ماده پیدا کرد؟یک راه این هست که دنبال MSDS ( master safety data sheet) ماده گشت. MSDSبرگه اطلاعات ایمنی مواد هست که درونش اطلاعات مربوط به میزان سمیت ماده، خطرات ماده، اقدامات ایمنی حین انجام کار با این ماده، دستورالعمل بهداشتی هنگام تماس یا مواجهه با ماده آورده میشه. اصولا در شرکتهای خارجی به خصوص فایزر در MSDS هایی که تهیه میکنن حد مواجهه شغلی ماده مورد نظر رو هم مینویسن که میتونه رفرنسی برای ما باشه.تصویر بالا از MSDS مربوط به جمسیتابین هیدروکلراید هست که توسط شرکت فایزر تهیه شده و میبینیم که در اون به OEB این ماده اشاره شده. راه دیگه سایت OEL Fastrac هست که در ازای پرداخت پول اطلاعات مربوط به حد مواجهه شغلی ماده مورد نظر رو در اختیارتون قرار میده که شرکتها میتونن این مبلغ رو پرداخت کنن و اطلاعات بگیرن.برای دیدن پستهای دیگر هم میتونید به صفحه من در ویرگول مراجعه کنید.https://virgool.io/@fatemehraji فاطمه راجی فاطمه راجی Thu, 13 Jan 2022 12:17:41 +0330 https://virgool.io/@fatemehraji/%D9%BE%D8%B1%D9%88%D9%86%D8%AF%D9%87-%D8%AC%D8%A7%D9%85%D8%B9-%D8%AF%D8%A7%D8%B1%D9%88%DB%8C%DB%8C-%DB%8C%D8%A7-ctd-wpkt4ysxdmir بخش های یک CTDامروز در نظر دارم در خصوص پرونده جامع دارویی یا Common technical document که به اختصار CTDگفته میشه توضیح بدم. امیدوارم تا اینجا مطالب قبلیم که در ویرگول گذاشتم جواب سوالات شما رو داده باشه. اگر در مورد موضوعی در زمینه صنعت دارو نیاز به توضیح دارید ممنون میشم پیشنهاد بدید تا در موردش مطلب بزارم.کلماتی که در متن با رنگ آبی مشخص شده یعنی قبلا در موردشون صحبت شده و با کلیک بر روی کلمه لینک مورد نظر مشخص میشه که میتونین بهش مراجعه کنید و اطلاعات بیشتری به دست بیارید.پرونده جامع دارو یک فرمت مورد تائید در تمام دنیاست که شرکتها اطلاعات داروی جدیدشون رو درونش مینویسن و برای تائید و دریافت مجوز ورود دارو به بازار در اختیار ارگان نظارتی قرار میدن. قبلا کشورها فرمتهای مختلفی برای تهیه این پرونده داشتند که به DMF)drug master file ) معروف بود. اینکه فرمت کشورها باهم متفاوت بوده کار رو برای صادرات دچار مشکل میکرد چون ممکن بود از نظر کشور Aوجود اطلاعاتی در پرونده الزامی بوده ولی از نظر کشور Bنبوده. در این صورت وقتی دارویی از کشور Bمیخواست به کشور A ارسال بشه اون پرونده مورد تائید قرار نمیگرفت. برای جلوگیری از این اتفاق و ایجاد یکپارچگی اطلاعات بین تمامی شرکتها در همه دنیا فرمت استانداردی معرفی شد تا همه مطابق با این فرمت پرونده رو آماده کنن. این فرمت بین المللی از 5 بخش یا ماژول تشکیل شده که هر بخش حاوی اطلاعات مخصوصی از دارو هست که در ادامه توضیح میدم.بخش اول یا ماژول 1 حاوی اطلاعات رگولاتوری شرکت هست. این ماژول از 6 زیر بخش تشکیل شده :در زیر بخش 1( 1.1) که دارای جدولی ( table of content) هست مشخص میکنه که هر قسمت از اطلاعات مخصوص دارو در چه صفحه قرار داده شده که بعدا پیدا کردن محتویات پرونده هم برای ارگان نظارتی و هم برای افرادی که به این اطلاعات نیاز دارند راحت باشه.در زیر بخش 2 ( 1.2) مدارک مربوط به گواهی GMP شرکت، فیش پرداخت جهت بررسی پرونده توسط ارگان نظارتی، پروانه تاسیس و بهره برداری کارخانه، فرم درخواست ثبت دارو در ایران، فرم تائید محتویات پرونده داروهای تولید داخل، فرم اعلام نظر در مورد شرایط ساخت دارو ، فرم تعهد نامه استفاده از ماده موثره واردتی/ داخلی،تعهد نامه عدم تشابه بسته بندی با سایر محصولات ( تمامی این فرمها در سایت سازمان غذا و دارو موجوده و باید پرینت گرفته بشه و تکمیل و امضا بشه و در نهایت در پرونده قرار داده بشه)، لیستی از سایر محصولات شرکت قرار داده میشه.در زیر بخش 3 ( 1.3) اطلاعات مربوط به بروشور دارو به صورت فارسی و انگلیسی گنجانده میشه. اطلاعات مربوط به summary of product characteristics( SPC) هم در این زیر بخش آورده میشه. SPCبه طور مختصر در مورد خصوصیات فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، میزان دوز در افراد، اقدامات در زمان مسمومیت دارو و به طور کلی هر چیزی که مربوط به خصوصیت بالینی دارو باشه اینجا قید میشه. (اگر برای تکمیل این بخش برای یک دارو نیاز به اطلاعات SPC دارید به راحتی میتونید از سایت emcکمک بگیرید. (https://www.medicines.org.uk/emc#gre)زیر بخش 4 مربوط به اطلاعات بیواکی والانسی دارو هست. در مورد داروهای خوراکی ژنریک نیاز هست میزان انحلال دارو در محیط انحلال مخصوص با انحلال داروی برند اصلی در همان محیط انحلال در مدت زمان مشخص چک بشه تا درصد انحلال هر دارو مقایسه بشه.به این نوع، مطالعه انحلال مقایسه ای ( comparison dissolution) گفته میشه یا مطالعه در شرایط in vitro .اگر این درصد در حد قابل قبول بود میشه نتیجه گرفت که داروی ژنریک قابل استفاده به جای داروی برند اصلی هست. البته باید این نکته رو هم بگم که در مورد بسیاری از داروها فقط مقایسه انحلال دو دارو برای تائید شباهت دو دارو کافی نیست و نیاز به اطلاعات مربوط به مطالعه درون تن و استفاده در بیمار هست( مطالعه in vivo). اینکه متوجه بشین چه نوع مطالعه ای برای داروی مورد نظر شما که مشغول آماده کردن پرونده هستید مورد نیاز هست میتونید در اینترنت نام دارو + FDA guideline رو سرچ کنید و در اونجا مشخص هست که چه مطالعه ای باید انجام بشه. ( مثلا Capecitabine FDA guideline).زیر بخش5 مربوط به اطلاعات افراد کلیدی شرکت مانند مدیرعامل، مسئول فنی، مدیر آزمایشگاه و .. است.زیر بخش 6 در مورد گواهی نامه تائید شرکت از نظر زیست محیطی است. اگرشرکت گواهی ایزو مربوط به محیط زیست، یا گواهی از سازمان محیط زیست داره میتونید در این بخش قرار بدید.ماژول 2 که به CTD summary هم معروفه به طور خلاصه اطلاعاتی از تمامی بخش ها رو دربر میگیره. این بخش شاید در مورد پرونده های ایرانی که خیلی طولانی هم نیستن مهم نباشه ولی داروهایی که برای اولین بار در دنیا معرفی میشن و حاوی پرونده های چندین هزار صفحه است بسیار برای ارگان نظارتی کمک کننده هست.ماژول 3 که بسیار مهم هست راجع به اطلاعات کیفی دارو هست. این ماژول به دو قسمت Sو P تقسیم میشه. بخش S( substance) اطلاعات کیفی ماده اولیه دارو رو توضیح میده و بخشP ( product) اطلاعات کیفی محصول نهایی رو.در بخش S در مورد ساختار شیمیایی ماده اولیه، خصوصیات فیزیکی و شیمیایی، توضیح کامل مراحل ساختش ، اینکه چه مرحله ای از ساخت از ماده اولیه جهت آنالیز و تائید کیفیتش تست گرفته شده و چه تستهایی و به چه شکل انجام میشه و نتیجه به چه صورت بوده( COAقرار داده میشه)، اطلاعات مربوط به خصوصیات بسته بندی اولیه و ثانویه ماده اولیه به این صورت که اگر مواد اولیه در DRUMقرار هست در اختیار شرکت تولید کننده دارو قرار بگیره از چه جنس و ابعادی هست، قراردادن نتایج مطالعات پایداری 3 بچ از ماده اولیه ساخته شده، صحبت میشه. در نظر داشته باشید که شما به عنوان شرکتی که قرار است محصول نهایی( قرص، کپسول، امپول،....) بسازید، اطلاعات این بخش را باید از شرکت ماده اولیه ساز تهیه کنید. شرکت تولید کننده ماده اولیه موظف هست پرونده مربوط به ماده اولیه رو در اختیار شما قرار بده.در بخش P اطلاعات مربوط به محصول نهایی باید قرار بگیره. این اطلاعات شامل ترکیب دارو ( ماده اولیه و جانبی به کار رفته در فرمول)، خصوصیت فیزیکوشیمیایی دارو، مراحل ساخت دارو، توضیح مراحل آنالیز کنترل کیفی دارو به همراه COA، ویژگی های مواد جانبی به کار رفته، مراحل پروسس ولیدیشن و متد ولیدیشن( process validation/ method validation) که در یک مقاله اختصاصی در موردشون توضیح میدم، توضیح در خصوص بسته بندی اولیه و ثانویه دارو، نتایج مطالعات پایداری تسریع شده برای 3 بچ دارو هست.ماژول 4 در مورد مطالعات غیر بالینی ( non clinical) که اطلاعات فارماکوکینتیک، فارماکولوژی و توکسیکولوژی رو توضیح میده. البته این ماژول بیشتر برای داروهایی که برای اولین بار قراره به دنیا معرفی بشن کاربرد داره و در CTDهای ایران این بخش عموما خالی گذاشته میشه.ماژول 5 در خصوص مطالعات بالینی یا( clinical study) و گزارشات مربوط به این تحقیقات هست که مثل ماژول 4 این ماژول هم عموما در ایران خیلی بهش پرداخته نمیشه. البته سازمان غذا و دارو کم کم داره الزاماتی رو شامل این بخش میکنه.در نهایت پرونده بعد از تکمیل و امضا توسط مدیران مربوطه در اختیار سازمان غذا و دارو قرار میگیره تا کارشناسی بشه.در طی کارشناسی ممکنه نواقصی در پرونده شناسایی بشه که شما باید رفع کنید. بعد از رفع نواقص و تائید توسط کارشناس مربوطه مجوز تولید دارو در مقیاس انبوه جهت ورود به بازار برای شرکت صادر میشه که بهش پروانه دارو گفته میشه.برای مطالعه در خصوص مطالب دیگه در حوزه دارو میتونین از لینکهای زیر هم دیدن کنید: https://vrgl.ir/rQQSU https://vrgl.ir/syRHM https://vrgl.ir/3nNjy https://vrgl.ir/kSg0E https://vrgl.ir/Aaw9U https://vrgl.ir/aZY5s https://vrgl.ir/5sgWa مقاله و گایدلاین زیر در مورد CTD توضیحات داده که خوندنش توصیه میشه.https://journal.emwa.org/regulatory-writing-basics/an-overview-of-the-common-technical-document-ctd-regulatory-dossier/article/1693/2047480614z2e000000000207.pdfhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m4-r4-common-technical-document-ctd-registration-pharmaceuticals-human-use_en.pdf. فاطمه راجی فاطمه راجی Wed, 03 Nov 2021 17:03:55 +0330