«ایمنی آموزش‌دیده» در مبارزه با ویروس کرونا

منتشر‌شده در: مجله quanta به تاریخ ۱۴ سپتامبر ۲۰۲۰
لینک منبع: ‘Trained Immunity’ Offers Hope in Fight Against Coronavirus

آزمایشگاه‌های سراسر جهان برای ساخت واکسن‌هایی که ممکن است به پایان بخشیدن به بیماری همه‌گیر ویروس کرونا کمک کند، در رقابت شدیدی هستند. با این حال، به آرامی، سایر دانشمندان در حال بررسی این موضوع هستند که آیا واکسنی که چندین دهه است مورد استفاده قرار می‌گیرد، می‌تواند تا حدودی افراد را از این ویروس حفاظت کند یا خیر.

تجزیه و تحلیل اخیر داده‌های همه‌گیر شناسی جهانی توسط چندین تیم در ایالات‌متحده و اسرائیل نشان داد که در مکان‌هایی با میزان بالای واکسیناسیون سل باسیل کالمت-گورین (BCG)، گسترش ویروس کرونا کندتر است و میزان مرگ و میر براثر این پاندمی کم‌تر است. و در یک مطالعه کوچک که در تاریخ ۱۱ اوت گزارش شد، کارگران بیمارستانی که واکسن تقویت‌کننده BCG را در ماه مارس دریافت کرده بودند، هیچ موردی از عفونت ویروس کرونا نداشتند، در حالی که میزان عفونت در گروه مشابه بدون واکسیناسیون ۸.۶٪ بود.

با این حال، دست‌کم براساس ایمونولوژی کلاسیک، واکسیناسیون نباید اینگونه کار کند. باکتری سل و ویروس همه‌گیر SARS-CoV-۲، پاتوژن های کاملا متفاوتی هستند و واکسن‌ها از نظر طراحی بسیار اختصاصی هستند. ویژگی آن‌ها به اثرات طولانی‌مدتشان مربوط می‌شود، زیرا واکسن‌ها شاخه سازشی سیستم ایمنی را درگیر می‌کنند-لنفوسیت‌ها و آنتی‌بادی‌های B و T که یک پاتوژن مشخص را تشخیص می‌دهند. برخی از این لنفوسیت‌ها به «سلول‌های حافظه» تبدیل می‌شوند که ماه‌ها یا سال‌ها باقی می‌مانند و بدن را مجهز می‌کنند تا در صورت بازگشت پاتوژن، پاسخ‌های سریع‌تر و قوی‌تر داشته باشد.

میهای نتئا، متخصص بیماری‌های عفونی و بالینی در دانشگاه رادوود در هلند می‌گوید: «برای مدتی طولانی تصور می‌شد که این تنها راهی است که در آن واکنش ایمنی، عفونت را با این لنفوسیت‌های حافظه به یاد می‌آورد.»

نتئا یکی از دانشمندانی است که این عقیده را به چالش می‌کشد. او توجه را به دهه‌ها شواهد حاصل از مطالعات همه گیرشناسی و نیز تحقیقات آزمایشگاهی در موش‌ها، گیاهان و بی‌مهرگان جلب کرده‌است که همه آن‌ها حاکی از آن است که حافظه ایمنی می‌تواند به شیوه‌ای عمل کند که او در سال ۲۰۱۱ آن را به عنوان «ایمنی آموزش‌دیده» توصیف کرد.

ایمنی آموزش‌دیده شکلی از حافظه است که توسط سیستم ایمنی ذاتی نشان داده می‌شود-شاخه‌ای کم‌تر مورد مطالعه قرار گرفته، بسیار قدیمی‌تر از سیستم دفاعی ما که بیش از نیم میلیارد سال پیش، قبل از حیوانات مهره‌دار و سیستم ایمنی تطبیقی تکامل یافت. در چند سال گذشته، محققان یاد گرفته‌اند که چگونه سلول‌های ایمنی ذاتی، که نسبتا غیر اختصاصی و با عمر کوتاه هستند، مهاجمان قدیمی را به خاطر می‌آورند. تحقیقات اخیر همچنین شواهدی یافته‌اند که تظاهرات پاتولوژیک ایمنی آموزش‌دیده ممکن است در برخی بیماری‌های التهابی مزمن و اختلالات نورودژنراتیو دخیل باشند. و در مطالعه میکروب میزبان در روز ۱۲ اوت، یک تیم بین‌المللی شامل نتئا نشان داد که چگونه واکسن BCG مزایای سلامتی گسترده‌تری را با تحریک ایمنی آموزش‌دیده به ارمغان می‌آورد.

«این دیوانه کننده است»

ورود نتئا به سیستم ایمنی آموزش‌دیده در سال ۲۰۱۰ رخ داد، زمانی که یک دانشجوی داخلی در آزمایشگاه او در حال مطالعه این بود که چگونه واکسن‌ها واکنش ایمنی را شکل می‌دهند. با کار کردن با خون داوطلبان جمع‌آوری‌شده قبل و بعد از تزریق BCG، دانشجو نمونه‌ها را با میکروب سل، مایکو باکتریوم سل پر کرد. همانطور که انتظار می‌رفت، نمونه‌های افراد واکسینه شده واکنش مثبتی نشان دادند. به عنوان کنترل منفی، او همچنین برخی نمونه‌ها را با کاندیدا آلبیکنس مخمر مخلوط کرد؛ یک پاتوژن غیر مرتبط که نمونه‌ها باید نادیده گرفته می‌شدند.

اما این کار را نکردند. نمونه‌های پنج داوطلب اول به هر دو بیماری سل و کاندیدا واکنش نشان دادند. وقتی نتئا واکنش‌های متمایز پنج نمونه اول را دید، به شاگردش گفت: «شاید این یک اشتباه باشد. پنج آزمایش بعدی را انجام دهید و مراقب باشید که سل را دو بار در این آزمایش قرار ندهید.»

اما همان اتفاق افتاد: نمونه‌ها به هر دو پاتوژن واکنش نشان دادند. نتئا می‌گوید: « این دیوانه‌کننده است. مشکلی وجود دارد.»

این موضوع گیج‌کننده ادبیات علمی را سخت تحت‌تاثیر قرار داد. در کمال تعجب، او چند گزارش در مورد این نوع محافظت متقابل ایمنی دریافت کرد. در طول تاریخ ایمن‌سازی، با توجه به معرفی واکسن آبله در دهه ۱۸۰۰، برخی دانشمندان اشاره کردند که به نظر می‌رسد ایمنی در برابر بیماری‌هایی بیشتر از آنچه که برای آن طراحی شده بود، محافظت می‌کرد.

برای مثال، در دهه ۱۹۲۰ برای کودکان در شمال سوئد نسبتا معمول بود که در چند سال اول زندگی خود بمیرند. اما در میان کودکانی که واکسن BCG را در هنگام تولد دریافت کردند، میزان مرگ و میر دو سوم کم‌تر بود-با توجه به اینکه بیماری سل عموما بعدا در زندگی رخ می‌دهد، این نتیجه عجیب بود. رهبر این مطالعه، پزشک کارل ناساند، در مقاله‌ای در سال ۱۹۳۲ در مورد این موضوع اظهار نظر کرد: « فرد وسوسه می‌شود که این مرگ و میر بسیار کم را در میان کودکان واکسینه شده با این ایده که واکسن BCG یک مصونیت غیر اختصاصی را تحریک می‌کند، توضیح دهد.»

این موضوع چند دهه بعد به تایید رسید. با شروع از دهه ۱۹۷۰ و ادامه دادن به اوایل دهه ۲۰۰۰، مطالعات اپیدمیولوژیک توسط محققان دانمارکی پیتر آابی و کریستین استابل بن دریافتند که کودکان واکسینه شده برای سرخک در گینه‌بیسائو و دیگر کشورهای در حال توسعه در حدود ۷۰٪ مرگ و میر کم‌تر از کودکان واکسینه نشده دارند-حتی اگر سرخک خودش بیش از ۱۰-۱۵٪ مرگ و میر نداشته باشد. اطلاعات جمع‌آوری‌شده در غرب آفریقا و مناطق دیگر در طول دهه ۱۹۹۰ همچنین موردی را ایجاد کرد که واکسیناسیون BCG علاوه بر پیش‌گیری از سل، مردم را از مجموعه گسترده‌ای از عفونت‌ها محافظت می‌کرد.

در اواخر دهه ۱۹۸۰، محققان در ایتالیا به رهبری آنتونیو کاسون از دانشگاه پروجا شروع به کار بر روی این موضوع کردند که کدام سلول‌ها مسئول این حفاظت متقابل بودند. موش‌های عفونی شده با نژاد ضعیف مخمر نه تنها در برابر مخمر بیماری زا محافظت شدند بلکه به آن‌ها در مبارزه با باکتری استافیلوکوکوس اورئوس غیر مرتبط نیز کمک شد. محققان با استفاده از داروهایی برای از کار انداختن انتخابی مجموعه‌ای از سلول‌های ایمنی در حیوانات، حفاظت غیر اختصاصی را بر روی سلول‌های سفید خون به نام ماکروفاژها ثابت کردند. و این نتیجه‌گیری یک معمای واقعی برای ایمنی شناسان ایجاد کرد.

بر خلاف لنفوسیت‌های B و T، که هفته‌ها طول می‌کشد تا سلاح‌های با دقت بالا برای ایمنی سازشی خود را گسترش دهند، ماکروفاژها مانند نیروهای ضربه‌ای هستند که به سمت میدان جنگ هجوم می‌آورند. لنفوسیت‌ها گیرنده‌هایی دارند که به جزییات مولکولی عالی در مورد عوامل بیماری زای خاص پاسخ می‌دهند، اما ماکروفاژها، سلول‌های کشنده طبیعی (NK) ، نوتروفیل‌ها و دیگر سلول‌های سیستم ایمنی ذاتی به یک روش ساده و عمومی‌تر متکی هستند. آن‌ها به مجموعه‌ای از «گیرنده‌های تشخیص الگو» مجهز هستند که ویژگی‌های مولکولی مشترک برای بسیاری از پاتوژن ها یا سلول‌های آسیب‌دیده را تشخیص می‌دهند.

به خاطر این تفاوت‌ها، سلول‌های ایمنی ذاتی می‌توانند به سرعت به مهاجمان ناخوشایند و بافت بیمار حمله کنند. این کار می‌تواند برای سلول‌های B و T از سیستم ایمنی تطبیقی زمان خریداری کند تا چند برابر شده، یک ارتش تشکیل دهند و در صورت نیاز حمله دقیق‌تر و مخرب‌تری را انجام دهد. بعدا، برخی از این لنفوسیت‌ها به خون و غدد لنفاوی به عنوان سلول‌های حافظه می‌چسبند و آماده اند تا اگر بیماری دوباره ماه‌ها یا سال‌ها بعد ظهور کرد، بار دیگر آن را تجدید کنند. نتئا گفت: « این حافظه بسیار قوی چیزی است که ما واکسن‌ها را بر اساس آن ایجاد می‌کنیم.»

از آنجا که سلول‌های T و B تنها در مهره‌داران وجود دارند، دانشمندان بر این باورند که حافظه ایمنی برای آن‌ها نیز منحصر به فرد است. به نظر می‌رسید که گونه‌های بی‌مهره می‌توانند تنها با پاسخ‌های ایمنی ذاتی به دست بیایند، زیرا حیوانات عموما مدت زیادی زنده نمی‌ماندند و می‌توانستند به سرعت به اندازه کافی زاد و ولد کنند تا مرگ و میر ناشی از بیماری را جبران کنند.

و این راز باقی ماند: اگر ماکروفاژها سلول‌های بدون تمایز بودند که کار کمی بیش از بلعیدن مواد خارجی انجام می‌دادند، چگونه می‌توانستند مسئول اثر حفاظتی پایدار و گسترده‌ای باشند که محققان ایتالیایی در آزمایش‌های خود می‌دیدند؟ به نظر منطقی نمی‌رسید، به خصوص بخاطر این که ماکروفاژها تنها چند روز یا چند هفته زنده می‌مانند.

نتئا دریافت که این معمای حافظه ایمنی که بر خلاف تصورات عمومی است در ادبیات علمی بی‌جواب مانده‌است. او می‌گوید «زمانی که ما چیزی را متوجه نمی‌شویم، احتمالا فراموشش می‌کنیم. به همین دلیل برخی از مطالعات فراموش شده‌اند. در حالی که مهم بودند.»

شواهدی از بی‌مهرگان

نتئا همچنین شواهدی را مشاهده کرد که نشان می‌داد حافظه ایمونولوژیکی غیر معمول ممکن است حتی در مکان‌هایی با احتمال کم‌تر ظاهر شود. ادبیات، گزارش‌هایی از رفتار حافظه -مانند رفتار در گیاهان و بی‌مهرگان-ارگانیسم‌ها بدون سلول‌های ایمنی تطبیقی را ارائه کرده‌است.

یکی از آن گزارش‌ها یک مقاله تاریخی در سال ۲۰۰۳ توسط زیست‌شناس تکاملی یوآخیم کرتز، و سپس در موسسه مطالعات Limnology ماکس پلانک در آلمان و دانشجوی کارشناسی‌ارشد او کارلین فرانتس بود. کورتز و فرانتس دریافتند که سخت پوستان کوچکی به نام پاروپایان در دفع لارو کرم‌های نواری انگلی با مواجهه مکرر بهتر شدند-اما نتایج متناقض بودند. محققان متوجه شدند که یک متغیر منبع این انگل‌ها است. کورتز تعجب کرد که آیا ممکن است پاروپایان در برابر کرم‌های نواری از یک خانواده مقاوم‌تر شوند؟

دیدگاه رایج در آن زمان این بود که سیستم‌های ایمنی بی‌مهرگان قادر به چنین قدرت تشخیصی نیستند. با این حال در دور جدیدی از آزمایش‌ها، پاروپایان آشکارا در برابر کرم‌های کدو خواهر و برادر بهتر از کرم‌های کم‌تر مرتبط مقاومت کردند. کورتز که در حال حاضر ریاست یک گروه تحقیقاتی در دانشگاه مونستر را بر عهده دارد گفت: «این بر خلاف عقاید جزمی بود.»

این مقاله در سال ۲۰۰۳ با عنوان «شواهد برای حافظه در ایمنی مهره‌داران» برخی از ایمونولوژیست ها را عصبانی کرد. کورتز گفت: «آن‌ها گفتند که حافظه ایمنی تنها زمانی است که سیستم ایمنی تطبیقی داشته باشید، به این معنی که شما لنفوسیت و آنتی‌بادی دارید. ما گفتیم که حافظه بیشتر شبیه یک اصطلاح وسیع‌تر است.»

لوئیس لانیر، یک ایمنی‌شناس در دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو، می‌تواند همدردی کند. آزمایشگاه او در سال ۲۰۰۹ با نشان دادن اینکه در موش‌ها، سلول‌های NK می‌توانند از تجربیات گذشته درس بگیرند، سرخط خبرها شد. همانند کار کورتز، مقاله UCSF با نسبت دادن ویژگی‌های حافظه مانند به سلول‌های ایمنی ساده که فاقد گیرنده‌های آنتی‌ژن متنوع سلول‌های B و T هستند، سر برگرداند. لانیر گفت که برخی محققان «در مورد کلمه حافظه با من بحث خواهند کرد، اما همه آن‌ها متقاعد شدند که سلول NK گذشته خود را به خاطر دارد و زمانی که برای بار دوم یا سوم با ویروس مواجه شد بهتر عمل کرد. آن‌ها در این مورد با هم اختلاف نداشته اند.»

ایمنی آموزش‌دیده چگونه کار می‌کند

بدعت‌های ظاهری این گزارش‌ها از حافظه در سیستم‌های ایمنی بی‌مهره و سلول‌های NK موش، راه را برای پیشنهاد ۲۰۱۱ نچرا در میکروب میزبان سلولی هموار کرد که سیستم ایمنی ذاتی ایمنی آموزش‌دیده را به عنوان نوعی خاطره از عفونت‌های گذشته نشان می‌دهد. مقاله او در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم در سال بعد با نشان دادن این که تغییرات اپی ژنتیکی مسئول این آموزش هستند بیشتر شد. وقتی ماکروفاژها و دیگر سلول‌های ایمنی ذاتی به عوامل بیماری زا پاسخ می‌دهند، DNA آن‌ها تغییرات اپی ژنتیکی را اعمال می‌کند که فعال کردن ژن‌هایی که سلول را جهت ایجاد گیرنده‌های شناسایی الگو و پروتئین‌های مبارزه با بیماری هدایت می‌کنند را آسان‌تر می‌کند. نتئا گفت که تغییرات DNA مانند نشانه‌گذاری‌هایی عمل می‌کنند که به سلول‌ها کمک می‌کنند تا به سرعت دستورالعمل‌های ژنومی را بازیابی کرده و آن‌ها را انجام دهند-نه تنها « برای عفونتی که برای اولین بار دیده‌اند، بلکه برای هر نوع عفونت.»

بنابراین اگر پاتوژن برگردد، سلول قبلا آماده واکنش سریع‌تر شده‌است. علاوه بر این، وقتی سلول‌های ایمنی ذاتی تقسیم می‌شوند، این نشانه‌گذاری‌های DNA اپی ژنتیک را به فرزندان خود منتقل می‌کنند. به این ترتیب حافظه آموزش‌دیده می‌تواند باقی بماند در حالی که به سلول‌هایی که عمر کوتاهی دارند تکیه می‌کند: سابقه تجربه مبارزه با پاتوژن از یک نسل سلول به نسل بعدی منتقل می‌شود.

انواع مختلفی از حافظه ایمنی، از جمله برخی با مکانیسم‌هایی شبیه به ایمنی آموزش‌دیده، احتمالا به بی‌مهرگان کمک کردند تا زنده بمانند. کورتز می‌گوید: «بدون مطالعات اولیه در مورد بی‌مهرگان، احتمالا مردم به دنبال چنین اثرات حافظه در سیستم ایمنی ذاتی نبودند.» اما محققانی که در مورد بی‌مهرگان مطالعه می‌کنند «مکانیسم‌ها را ندارند. وقتی متخصصان ایمنی متوجه شدند که چنین پدیده‌ای وجود دارد، همه ابزارها را دارند تا مکانیزم‌ها را با جزئیات بسیار بیشتری از آنچه ما می‌توانیم انجام دهیم، مطالعه کنند.»

اگر چه ایمنی آموزش‌دیده در اصل برای توصیف این که چگونه سلول‌های ایمنی ذاتی برخورد قبلی با پاتوژن‌ها را به یاد می‌آورند، پیشنهاد شد، اما این پدیده در سلول‌هایی که به طور سنتی به عنوان بخشی از سیستم ایمنی دیده نمی‌شوند، در حال رشد است. برای مثال، در مطالعه موش‌ها در سال ۲۰۱۷، زخم‌ها سریع‌تر در حیواناتی که قبلا در معرض یک محرک التهابی بودند، التیام یافتند. این محافظت توسط سلول‌های بنیادی اپی تلیال اعطا شد.

همچنین به نظر می‌رسد که ایمنی آموزش‌دیده تنها به ارائه حفاظت کلی از بدن محدود نمی‌شود. در ماه ژوئن گذشته در علم، مارتین اوبرنشدیت و فادی لکیس از دانشگاه پیتسبورگ، شیان لی از موسسه تحقیقات متودیست هوستون و همکارانش گزارش دادند که ماکروفاژها و برخی از سلول‌های خونی سفید دیگر می‌توانند خاطراتی را برای عفونت ایجاد کنند که به پروتئین‌های پیچیده هیستوسازگاری خاص مربوط می‌شود، که سیستم ایمنی تطبیقی برای تشخیص سلول‌های بدن استفاده می‌کند. محققان پیشنهاد کردند که ایمنی آموزش‌دیده می‌تواند یک عامل نادیده گرفته‌شده در رد بافت‌های پیوندی باشد.

نتایج آن‌ها و دیگران به کاهش احتمالی ایمنی آموزش‌دیده اشاره می‌کنند: برخی دانشمندان فکر می‌کنند که این حساسیت افزایش‌یافته در سیستم ایمنی ذاتی می‌تواند حساسیت یک ارگانیسم را نسبت به اختلالات خود ایمنی و تکثیر بیش از حد، مانند سرطان افزایش دهد. (از سوی دیگر، نتئا، بر این باور است که واکسن BCG ممکن است در برابر سرطان حفاظت شود، بنابراین هیات داوران هنوز در حال انجام آزمایش است). تحقیقات دیگر نشان می‌دهد که ایمنی آموزش‌دیده می‌تواند به التهاب مزمن مرتبط با انحطاط عصبی مربوط به سن، و بیماری مزمن کبد، دیابت نوع ۲ و دیگر بیماری‌های مرتبط با رژیم غذایی غربی نیز کمک کند.

با این حال، ارتباط ایمنی آموزش‌دیده با حفاظت احتمالی از ویروس کرونا از طریق واکسن BCG، در حال حاضر مورد توجه دقیق قرار دارد. ماه گذشته، نتئا و گروهی از محققان در آلمان، دانمارک، استرالیا و هلند نتایج تحقیقات خود را در مورد چگونگی تحریک ایمنی آموزشی واکسن BCG منتشر کردند. آن‌ها دریافتند که واکسیناسیون تغییرات اپی ژنتیکی نه تنها در سلول‌های سفید خون که در بدن در گردش هستند بلکه در پیش سازهای آن سلول‌ها در مغز استخوان که جایگزین را تحریک می‌کنند، ایجاد می‌کند.

چیزی که هنوز مشخص نیست این است که آیا این ایمنی آموزش‌دیده از BCG (یا واکسن‌های دیگر) می‌تواند برای کند کردن بیماری همه‌گیر ویروس کرونا استفاده شود یا خیر. همانطور که نتئا و آلبرتو مانتووانی از دانشگاه علوم انسانی در تفسیری برای مجله پزشکی نیوانگلند که هفته گذشته منتشر شد اشاره کردند، هنوز استفاده از واکسن BCG برای پیش‌گیری یا درمان ویروس کرونا خارج از آزمایش‌ها بالینی توصیه نمی‌شود. در حال حاضر چنین آزمایش‌هایی در حال انجام است: هزاران نفر از کارکنان مراقبت‌های بهداشتی در ایالات‌متحده، هلند، استرالیا و مناطق دیگر آستین خود را بالا می‌زنند تا ببینند که آیا افراد پس از دریافت واکسن BCG تمایل کمتری به ابتلا به این ویروس دارند یا خیر. این مطالعات قرار است در حدود یک سال و نیم آینده تکمیل شوند. تا آن زمان، ممکن است برخی از واکسن‌ها که به طور خاص به کروناویروس ها حمله می‌کنند، در دسترس باشند. اما هر ذره حفاظت ممکن است هنوز ارزشمند باشد-و خوب است که در مورد پاندمی های آینده بدانید.

این متن با استفاده از ربات ترجمه مقالات علمی ترجمه شده و به صورت محدود مورد بازبینی انسانی قرار گرفته است.در نتیجه می‌تواند دارای برخی اشکالات ترجمه باشد.