این داروها کرونا ویروس را هدف قرار نمی‌دهند-آن‌ها ما را هدف قرار می‌دهند

منتشر‌شده در: مجله science به تاریخ ۲ آپریل ۲۰۲۰
لینک منبع: These drugs don’t target the coronavirus—they target us

در مثالی دیگر از سرعت کور کننده که علم در طول دوره پاندمی در حال حرکت است، محققان دانشگاه آرهوس دانمارک یک آزمایش بالینی از دارویی به نام کامستات مزیلات را فردا-تقریبا یک ماه بعد از اینکه یک مقاله Cell نشان داد که این ترکیب می‌تواند از ورود کروناویروس جدید SARS-CoV-۲ به سلول‌های انسانی جلوگیری کند، آغاز خواهند کرد.

اوله سورگارد، پزشک بیماری عفونی که این مطالعه را رهبری می‌کند، می‌گوید: " اگر قرار است بر شیوع رو به افزایش تاثیر بگذاریم، باید در حال حاضر عمل کنیم."

یکی از دلایلی که محققان دانمارکی می‌توانند این قدر سریع عمل کنند این است که کاموستات مزیلات قبلا در ژاپن و کره‌جنوبی مجوز درمان پانکراتیت که یک التهاب بالقوه کشنده پانکراس است را داشته‌است. داده‌های ایمنی کافی برای متقاعد کردن یک هیات اخلاقی برای دادن چراغ‌سبز به آزمایش در دسترس بود.

این آزمایش همچنین یک روش جدید برای مبارزه با این ویروس را نشان می‌دهد. هزاران محقق در سراسر جهان در حال بررسی داروهای موجود به عنوان درمان‌های بالقوه برای کووید۱۹ هستند، بیشتر آن‌ها به داروهای ضد ویروس، مانند ریدزیویر، که برای درمان ابولا توسعه یافته یا کالترا، ترکیبی از داروهای ضد ویروس اچ آی وی، نگاه می‌کنند. اما نوین کروگان، زیست‌شناس مولکولی در دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو، فرصت دیگری را می‌بیند: " این ویروس نمی‌تواند به تنهایی زندگی کند، درست است؟ این دارو برای زندگی و تکثیر به ژن‌ها و پروتئین‌های ما نیاز دارد. آن‌ها ویروس را هدف قرار نمی‌دهند، بلکه ما میزبان را هدف قرار می‌دهیم.

برای شناسایی این داروها، دانشمندان رقص مولکولی پیچیده که بین یک ویروس و سلول‌های میزبان آن رخ می‌دهد را مطالعه می‌کنند. برای مثال، از تحقیقات گذشته، محققان به طور مفصل می‌دانند که چگونه کروناویروس‌های دیگر-آن‌هایی که باعث سندرم تنفسی حاد شدید و سندرم تنفسی خاور میانه می‌شوند-یک سلول را آلوده می‌کنند. اول، یک پروتئین در سطح ویروسی به نام سنبله به یک گیرنده در سلول انسانی به نام ACE2 متصل می‌شود. سپس، یک پروتئین انسانی دیگر به نام TMPRSS2، پروتئین سنبله را جدا می‌کند و به ویروس اجازه می‌دهد تا با سلول ترکیب شود و شروع به تکثیر درون آن کند.

کامستات مزیلات مانع TMPRSS2 می‌شود؛ در مقاله Cell، زیست‌شناس مولکولی، استفان پولمان از مرکز نخستی آلمان و دیگر محققان نشان دادند که این دارو SARS-CoV-۲ را از آلوده کردن سلول‌های ریه در آزمایشگاه حفظ کرده‌است. پولمان می‌گوید که نقش طبیعی TMPRSS2 در بدن انسان نامشخص است. به نظر می‌رسد که شکستن ژن در موش‌ها تاثیری بر آن‌ها نداشته باشد.

بیماران در کارآزمایی دانمارکی به مدت ۵ روز دو قرص ۱۰۰ میلی‌گرمی دارو یا دارونما را سه بار در روز دریافت خواهند کرد، حداکثر دوز داده‌شده به بیماران مبتلا به پانکراتیت در ژاپن، و علائم آن‌ها کنترل خواهد شد. سوال این است که آیا این دارو به سلول‌های ریه که هدف ویروس هستند، می‌رسد یا خیر. پولمان می‌گوید: " ما تنها می‌توانیم امیدوار باشیم که این گونه باشد."

محققان دانمارکی در حال برنامه‌ریزی برای وارد کردن ۱۸۰ بیمار هستند، با اولین تحلیل برنامه‌ریزی‌شده پس از ۱۰۸ بیمار و یک پی‌گیری ۱ ماهه، مطالعه را کامل کرده‌اند. به گفته Mads Kjoulby، محققی از دانشگاه آرهوس که در این آزمایش نیز شرکت داشته‌است، این تیم می‌تواند بداند که آیا این دارو ظرف ۳ ماه موثر است یا خیر.

آزمایشگاه کروگان به دنبال دیگر پروتئین‌های انسانی است که این ویروس از آن‌ها سواستفاده می‌کند. برای پیدا کردن این پروتئین‌ها-اهداف دارویی بالقوه-آزمایشگاه او نوعی ماهیگیری مولکولی انجام می‌دهد. محققان دسته‌ای مولکولی را به پروتئین‌های ویروس متصل می‌کنند. سپس آن‌ها این پروتئین‌ها را در سلول‌های انسانی قرار می‌دهند و از آن‌ها به عنوان وسیله‌ای برای بیرون کشیدن هر پروتئین انسانی که به آن می‌چسبند استفاده می‌کنند و با دسته آن‌ها را بازیابی می‌کنند.

آزمایشگاه کروگان کار خود را در ۲۴ ژانویه، ۲ هفته پس از در دسترس قرار گرفتن اولین توالی ژنتیکی SARS-CoV-۲ آغاز کرد. چند روز بعد، وقتی مشخص شد که ویروس در کالیفرنیا در حال گسترش است، کروگان متوجه شد که زمان به پایان رسیده‌است. او می‌گوید: " من به آزمایشگاه رفتم و به همه گفتم که کاری را که انجام می‌دادند متوقف کنند و در کمترین زمان ممکن بر این مشکل غلبه کنند." این آزمایشگاه آخرین اطلاعات را چند ساعت قبل از تعطیلی دانشگاه در ۱۸ مارس تولید کرد. " این مسابقه بزرگی در برابر زمان بود."

کروگان و گروهی از ده‌ها هم‌کار بین‌المللی نتایج خود را ارائه دادند: ۳۳۲ پروتئین انسانی که به‌نظر می‌رسد هدف SARS-CoV-۲ باشند. کروگان می‌گوید: " این ویروس بیشتر فرآیندهای بیولوژیکی اصلی از جمله تکثیر DNA، حرکن وزیکول و اسکلت سلولی را هدف قرار می‌دهد."

ویروس نمی‌تواند به تنهایی زندگی کند، مگر نه؟ به ژن‌ها و پروتئین‌های ما نیاز دارد تا زنده بماند و تکثیر شود. نوان کروگان، دانشگاه کالیفرنیا، سان‌فرانسیسکو

مارکو ویگنوتزی، یک ویروس‌شناس در موسسه پاستور در پاریس می‌گوید: " توضیح روشنی وجود ندارد که چرا ویروس به بسیاری از پروتئین‌ها نیاز دارد." برخی از آن‌ها ممکن است اهداف نادرستی باشند. اما بسیاری از پروتئین‌های انسانی وظایف متعددی دارند که همه آن‌ها شناخته‌شده نیستند. ویگنوتزی می‌گوید: " این ویروس ممکن است از یک استفاده ثانویه برای پروتئین یا حتی دزدیدن آن و انجام کارهایی که معمولا انجام نمی‌دهد، استفاده کند."

این تیم با اشاره به مقالات و پرسش از دانشمندان سراسر جهان، ۶۹ دارو را شناسایی کرد که بر روی ۶۶ تا از این پروتئین‌ها عمل می‌کنند. از جمله کامستات مزیلات و یک ترکیب بسیار مرتبط به نام نفامستات که بر روی TMPRSS2 نیز عمل می‌کند اما به صورت داخل وریدی مصرف می‌شود. یکی دیگر کلروکین (و مشتق دیگر آن هیدروکسی کلروکین) است، دارویی که توجه زیادی را به خود جلب کرده‌است اما اثربخشی آن علیه کووید۱۹ هنوز ثابت نشده است. کلروکین، اسیدیته را در اندوزوم ها کاهش می‌دهد، بخش‌هایی که سلول‌ها از آن برای گرفتن مواد از بیرون استفاده می‌کنند و کروناویروس‌ها می‌تواند از آن به جای گیرنده ACE2 برای ورود به سلول استفاده کند.

یک خط حمله جدید

کامستات مزیلات-یکی از انواع زیادی از درمان‌های کووید۱۹ تحت مطالعه-پروتئین انسانی به نام TMPRSS2 را هدف قرار می‌دهد که به ویروس کمک می‌کند تا وارد سلول انسان شود. تابع نرمال آن در سلول ناشناخته است.

در حال حاضر، بیش از یک هفته پس از اینکه تیم کروگان لیست خود را گرد هم آورد، دانشمندان شروع به آزمایش همه داروها در کشت سلول، از جمله چندین داروی سرطان و هالوپریدول، ترکیبی که برای درمان اسکیزوفرنی استفاده می‌شود، کرده‌اند. جان یانگ، رئیس جهانی بیماری‌های عفونی در تحقیقات دارویی و توسعه اولیه، که بودجه برخی از کارهای کروگان را تامین می‌کند، می‌گوید: " این یک مجموعه داده مهم است. هر شرکتی در جهان در حال حاضر به مجموعه داده‌ها نگاه می‌کند و به این فکر می‌کند که این داده‌ها چه معنایی برای درمان دارند."

یانگ هشدار می‌دهد که داروهایی که توسط میزبان مصرف می‌شوند بیشتر از داروهایی که مستقیما ویروس را هدف قرار می‌دهند، آسیب می‌زنند. کروگان امیدوار است تمرکز بر روی داروهایی که قبلا برای بیماری‌های دیگر مانند کامستات مزیلات تایید شده‌اند، تا حد زیادی این مشکل را رفع کند.

از طرف دیگر، ممکن است ویروس مقاومت کمتری به این درمان‌ها داشته باشد، زیرا پروتئین‌های مورد نظر در ژنوم انسان کد می‌شوند و نه در ویروس. (مقاومت یک مشکل عمده در مورد ویروس‌های ضد اچ آی وی، آنفولانزا و دیگر بیماری‌ها است.) کروگان می‌گوید: " اگر محققان موفق به هدف قرار دادن یک پروتئین انسانی شوند که به طور کلی در عفونت‌های کروناویروس نقش اساسی دارد، این مساله حتی می‌تواند منجر به یک درمان گسترده‌تر شود.  پس از آن شما یک درمان برای COVID-۲۲ یا COVID-۲۴ یا هر ویروس دیگری خواهید داشت."

اگر هر گونه سرنخی در آزمایشگاه امیدوار کننده به نظر برسد، به زودی می‌تواند وارد آزمایش‌های بالینی شود. از این ۶۹ دارو، ۲۷ مورد تایید شده، ۱۴ مورد در آزمایش‌های بالینی و ۲۸ مورد در آزمایش‌های پیش بالینی هستند. استنلی پرلمان، محقق کروناویروس در دانشگاه آیوا می‌گوید: بیشتر داروهای شناسایی‌شده، احتمالا مانع این ویروس خواهند شد. این ممکن است مفید باشد. او می‌گوید: " اما همانند ردزیویر، آن‌ها احتمالا باید در زمان ابتلا به این بیماری زود مورد استفاده قرار گیرند، وگرنه کمک چندانی نخواهند کرد."

پرلمان می‌گوید که ترکیب این داروها با نوع دیگری از درمان توسط میزبان که سیستم ایمنی بدن را مختل می‌کند، ممکن است روش انجام آن باشد. سوزان هارولد، یک متخصص عفونت‌های ریوی در دانشگاه گیسن آلمان می‌گوید که این رویکرد ممکن است متناقض به نظر برسد، اما سیستم ایمنی خودش ممکن است باعث آسیب زیادی به شش‌های بیماران کووید۱۹ شود چون با عفونت مبارزه می‌کند. پرلمان می‌گوید: " اگر ویروس را بدون پاسخ ایمنی میزبان از بین ببرید، ممکن است چیزی را تغییر ندهید.  اگر پاسخ ایمنی میزبان را بدون ویروس از بین ببرید، می‌توانید تکثیر ویروس را افزایش دهید که خودش مشکل خواهد بود."

محققان به ترکیبات مختلفی برای کاهش پاسخ ایمنی نگاه می‌کنند. برای مثال، آن‌ها در حال تلاش برای فهمیدن این موضوع هستند که آیا استفاده از آنتی‌بادی‌ها برای مسدود کردن اینترلوکین ۶ یا جزء مکمل ۵، دو مولکول سیگنالینگ که در دفاع ایمنی انسان نقش دارند، می‌توانند به بیماران کمک کنند یا خیر. هارولد می‌گوید: خطر این است که کاهش سیستم ایمنی، بیماران را مستعد عفونت‌های دیگر کند-مثلا عفونت‌های باکتریایی ریه.

کروگان می‌گوید، بدون توجه به اینکه چه تعداد از این رویکردها نتیجه خواهند داد، روح هم‌کاری و سرعت اکتشاف یک سیگنال مثبت در زمان‌های تاریک بوده‌است. او می‌گوید: " ما این رشته را در ۲۴ ژانویه دانلود کردیم و دو ماه بعد در حال آزمایش داروها در پاریس هستیم.  این فقط سورئال است."

این متن با استفاده از ربات ترجمه مقالات پزشکی ترجمه شده و به صورت محدود مورد بازبینی انسانی قرار گرفته است.در نتیجه می‌تواند دارای برخی اشکالات ترجمه باشد.