هدف از داروهای جدید خلع‌سلاح سلول‌های "بمب اتمی" سیستم ایمنی است

منتشرشده در Sciencemag به تاریخ ۵ مارس ۲۰۲۰
نویسنده: Mitch Leslie
لینک مقاله اصلی https://www.sciencemag.org/news/2020/03/new-drugs-aim-disarm-immune-system-s-atomic-bomb-cells

پزشکان لندنی که به دنبال درمان جدیدی برای افرادی هستند که انسداد عروق کرونر خطرناک دارند، در حال تلاش برای خلع‌سلاح مدافعان خود هستند. ۹۰ بیمار در این مطالعه درمان‌های معمول برای بیماری‌های قلبی را دریافت می‌کنند، مانند لوله‌های کوچک که استنت نامیده می‌شوند تا شریان‌های باریک که خود را باز نگه می‌دارند. اما نیمی از بیماران در آزمایش فاز ۲، که توسط داروساز بالینی آلبرت فرو از کالج کینگ لندن و همکارانش انجام شد، همچنین قرص‌های پاپ کلاسی از سلول‌های ایمنی به نام نوتروفیل‌ها را هدف قرار می‌دهند. محققان فکر می‌کنند که با حمله به انسداد یا پلاک‌های چربی در شریان‌های مسدود شده، نوتروفیل ها آن‌ها را حتی خطرناک‌تر می‌سازند. این دارو برای دور کردن سلول‌ها طراحی شده‌است.

تعامل با نوتروفیل ها یک ایده جسورانه است. نوتروفیل‌ها حدود ۷۰٪ از سلول‌های سفید را در خون تشکیل می‌دهند، با میلیاردها سلول که هر روز توسط سلول‌های بنیادی در داخل مغز استخوان تخم‌گذاری می‌کنند. سلول‌ها در جریان خون گشت می‌زنند و با پاتوژن ها درگیر می‌شوند و نقش دفاعی آن‌ها به قدری حیاتی است که افرادی که نوتروفیل‌های خود را در دوره درمان سرطان از دست می‌دهند، ممکن است از عفونت بمیرند.

اما تاکتیک‌های زمین سوخته آن‌ها بر روی بدن سخت است. مایکل فسلر، ایمنی‌شناس از موسسه ملی علوم بهداشت محیط‌زیست آمریکا می‌گوید: «آن‌ها یک شمشیر دولبه کلاسیک هستند.» برای مثال، آنزیم الاستاز نوتروفیل که نوتروفیل‌ها را آزاد می‌کنند تا باکتری‌های مهاجم را بکشند، ماتریکس خارج سلولی، شبکه پروتئین‌ها و قندها را که سلول‌ها را در خود جای داده و حمایت ساختاری را برای بافت فراهم می‌کند، از بین می‌برد.

نوتروفیل‌ها نیز ممکن است بد عمل کنند. در برخی شرایط، مانند بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD)، به نظر می‌رسد که آن‌ها حس جهت‌یابی خود را از دست می‌دهند: به جای صحبت کردن با باکتری‌ها، آن‌ها سرگردان می‌شوند. محققان بر این باورند که این نوتروفیل های آشکار، الاستاز نوتروفیل و مولکول‌های دیگر را در نقاط اشتباهی از جمله شش‌ها آزاد می‌کنند که باعث آسیب بافتی مشاهده‌شده در COPD می‌شوند. و با افزایش سن افراد، نوتروفیل‌ها در مبارزه با عفونت‌ها کم‌تر و برای بدن بیشتر مضر می‌شوند.

الیزابت ساپی، متخصص ریه از دانشگاه بیرمنگهام در انگلستان می‌گوید: «ما در حال حاضر در حال درک این موضوع هستیم که نوتروفیل ها با بسیاری از بیماری‌هایی که جمعیت ما را مبتلا می‌کند، مرتبط هستند.» با این درک، خوش بینی به وجود آمده‌است که این سلول‌ها برای مداخلات پزشکی خارج از محدوده نیستند. محققان در مورد هدف قرار دادن نوتروفیل ها محتاط هستند چون می‌ترسند که این کار بیماران را در معرض پاتوژن ها قرار دهد. ساپی می‌گوید: «ایده قدیمی این بود که شما نمی‌توانید به نوتروفیل ها دست بزنید» اما یک سری آزمایش‌ها بالینی، اطمینان خاطر حاصل کرده‌اند که مهار سلول‌ها می‌تواند ایمن باشد.

اگر چه برخی از این آزمایش‌ها نتایج متوسطی را به دست دادند، محققان اصرار کرده‌اند - و ممکن است پافشاری آن‌ها نتیجه خوبی داشته باشد. دو کارآزمایی بالینی با کاندیدهای داروهای متمرکز بر نوتروفیل سال گذشته، یافته‌های تشویق‌کننده‌ای را گزارش کردند؛ یکی از آن‌ها می‌تواند منجر به تایید اولین دارویی شود که این سلول‌های ایمنی را در یک وضعیت خود ایمنی نادر مورد هدف قرار می‌دهد. آزمایشی که فرو و همکارانش در حال انجام هستند، اولین تلاش برای ریشه‌کن کردن بیماری‌های قلبی عروقی از طریق دخالت در نوتروفیلها، انتظار می‌رود نتایج تا سال ۲۰۲۱ یا ۲۰۲۲ باشد. و ظهور یافته‌های جدید در مورد تنوع و رفتار سلول‌ها به احتمال زیاد الهام‌بخش راه‌های جدیدی برای دستکاری آن‌ها خواهد. ساپی می‌گوید: «در این زمینه امید واقعی وجود دارد.»

نوتروفیل ها در محل آسیب یا عفونت، در هر کجا که رخ می‌دهد، جمع می‌شوند. سلول‌ها با کمک گیرنده‌های روی سطح خود به نقاط دچار مشکل مانند CXCR2 که رد مولکول‌های هشدار دهنده آزاد شده توسط بافت آسیب‌دیده را شناسایی می‌کند، هدایت می‌شوند. اگر سلول‌ها بر روی میکروب‌ها اتفاق بیفتند، یک حمله چند جانبه را آغاز می‌کنند، پاتوژن ها را می‌بلعند، مواد شیمیایی خورنده را بیرون می‌ریزند، و گاهی شبکه DNA، که به عنوان تله خارج سلولی نوتروفیل (NET)شناخته می‌شود، به راه می‌اندازند و مهاجمان را می‌کشند. پیوند سلول‌های بنیادی خون ساز که به برخی از بیماران سرطانی داده می‌شود تا مغز استخوان خود را جایگزین کنند، اهمیت این دفاع را نشان می‌دهد. یک ایمنی‌شناس به نام کلاوس لی از موسسه ایمونولوژی لاخویا می‌گوید: «اگر این پیوند مصرف نشود، شما نوتروفیل ندارید و این امکان زنده ماندن ندارد.»

با این حال، مطالعات در دو دهه گذشته تصویر آن‌ها را تیره کرده‌است. پل کوبس، ایمنی‌شناس دانشگاه کلگری می‌گوید که سلول‌های موثر «بمب‌های اتمی قطره‌ای» در بدن هستند. وجود الاستاز نوتروفیل ها و سایر مواد شیمیایی باعث ایجاد التهاب و آسیب به راه‌های هوایی در بیماری فیبروز کیستیک و آسم مقاوم به درمان می‌شود. NET ها، به نوبه خود، می‌توانند سیستم ایمنی بدن را تحریک کنند تا به سلول‌های خود بیمار در بیماری خود ایمنی لوپوس حمله کنند، و باعث تشکیل لخته‌های خون در شرایط بالقوه کشنده ترومبوز ورید عمقی می‌شوند. این شبکه همچنین می‌تواند پلاک‌های شریانی را با ترویج التهاب بدتر کند، زیست‌شناس سلولی به نام ونیزلوس پاپویانولوس از موسسه فرانسیس کریک در لندن و همکارانش در سال ۲۰۱۵ پیدا شد. نوتروفیل ها حتی قادر به ایجاد سرطان، تحریک رشد رگ‌های خونی جدید در تغذیه تومورها و کمک به گسترش سلول‌های غیر طبیعی به سایر قسمت‌های بدن می‌باشند.

بیش از ۱۰ سال پیش، چنین ارتباط بیماری باعث شد برخی از شرکت‌ها شروع به توسعه ترکیباتی کنند که الاستاز نوتروفیل‌ها را مهار می‌کنند. برخی دیگر تلاش کردند تا توانایی‌های جهت‌یابی نوتروفیل ها را، که در COPD و دیگر شرایط نقص دارند، با مسدود کردن پروتیین PI۳K، آنزیمی که در کنترل حرکت سلول دخیل است، احیا کنند.

نوتروفیل ها با بسیاری از بیماری‌هایی که جمعیت ما را مبتلا می‌کنند در ارتباط هستند.
الیزابت ساپی، دانشگاه بیرمنگام

بیش از ده کارآزمایی بالینی این داروهای بالقوه را در بسیاری از شرایط مورد بررسی قرار دادند. خبر خوب این است که این ترکیبات دفاع فلج‌کننده در برابر عفونت‌ها نداشتند اما بیشتر این آزمایش‌ها مزایای کمی داشتند. در نتیجه، چندین شرکت داروسازی بزرگ تسلیم شده‌اند. در سال ۲۰۱۹، گلاکسو اسمت‌کلاین از دانریکسین و نمیر الیسیب، دو کاندیدای داروهای مورد هدف نوتروفیل که برای بیماری‌های ریوی در حال توسعه بودند، جلوگیری کرد. مرک و آسترازنکا نیز به تازگی ترکیب‌های امیدوار کننده را ترک کرده‌اند.

اما محققان می‌گویند که هنوز امید وجود دارد، با این استدلال که آن‌ها هنوز مشخص نکرده اند که از چه مقدار دارو استفاده کنند، چگونه داروهای بالقوه را به بهترین نحو ارائه دهند و کدام جنبه‌های زیست‌شناسی نوتروفیل ها را هدف قرار دهند. ساپی خاطرنشان می‌کند که در آزمایش‌های COPD و سایر اختلالات ریوی، بیماران این ترکیبات را استنشاق می‌کردند. او می‌گوید: اما چون بیشتر نوتروفیل ها جریان خون دارند، داروهای استنشاقی ممکن است به سلول‌های معیوب نرسد. در مورد عوارض جانبی عصبی است و ممکن است محققان دوز را خیلی پایین نگه داشته‌اند.

استیون پاولتیک، همپزشک و متخصص سرطان از موسسه ملی سرطان آمریکا و همکارانش فکر می‌کنند که می‌توانند بهتر عمل کنند. در یک آزمایش ایمنی مرحله اول، پاوتیک و تیمش شروع به دادن مقدار بیشتری از الوستات مهارکننده الاستاز نوتروفیل به بیماران مبتلا به برونشیولیت انسدادی ریه کرده‌اند. این بیماری درصد قابل‌توجهی از مردمی را مبتلا می‌کند که پیوند سلول‌های بنیادی خونساز را در طول درمان سرطان دریافت می‌کنند، و زمانی که سلول‌های ایمنی از پیوند به بافت خود گیرنده حمله می‌کنند، پیشرفت می‌کنند.نوتروفیل ها به درون شش‌ها هجوم می‌آورند و ممکن است بافت اسکار را به تجمع در برونشی‌هولها، کوچک‌ترین مجاری تنفسی ریه تشویق کنند که می‌تواند باعث مسدود شدن آن‌ها شود. پاوتیک می‌گوید که برای دریافت کنندگان پیوند، برونشیولیت انسدادی مانند یک حمله آسم غیرقابل توقف است.

او اضافه می‌کند که احتمالا آلوستات، برونشی‌هولیت انسدادی را از بین نمی‌برد، اما با مسدود کردن الاستاز نوتروفیل، می‌تواند از بدتر شدن بیماری جلوگیری کند. «حتی بهبود نهایی می‌تواند منجر به بهبود عمده در عملکرد ریه شود.»

محققان بیشتر در حال ارزیابی روشی برای هدف قرار دادن نوتروفیل ها برای درمان یک بیماری خود ایمنی نادر هستند که در آن سیستم ایمنی پادتن‌هایی را بر علیه نوتروفیل های خود تولید می‌کند - وضعیتی که به عنوان واسکولیت آنتی‌بادی سیتوپلاسمی هتروفیل (ANCA)شناخته شده است. پادتن‌ها به سلول‌ها می‌چسبند و سپس در رگ‌های خونی کوچک گیر می‌افتند و بار شیمیایی خود را آزاد می‌کنند و منجر به التهاب می‌شوند که می‌تواند باعث آسیب کلیوی و مشکلات دیگر شود. در سال اول پس از تشخیص، احتمال مرگ بیماران مبتلا به این بیماری ۹ برابر بیشتر از جمعیت عمومی است، و درمان‌های فعلی، که شامل استروئید و داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی هستند، یکی از دلایل این مرگ و میر بالا هستند.

راسل جاین و همکارانش در یک آزمایش که اخیرا بر روی ۳۳۱ بیمار واسکولیت ANCA انجام شد، آواکوپن داروی آزمایشی را آزمایش کردند، که استریک‌ها C۵a، یک پروتئین در خون است که به نوتروفیل ها کمک می‌کند تا محتویات محرک التهاب خود را آزاد کنند. نتایج آزمایش مرحله سوم، که اواخر سال گذشته اعلام شد، نشان داد که این دارو حدود ۲۰ % بیشتر از یک سال پس از تزریق استروئید، احتمال تولید دوباره دارو را دارد. آن عملکرد کلیه بیماران را بهبود بخشید و همچنین کم‌تر از استروئید مضر بود. جین پیش‌بینی می‌کند که اواکوپن توسط آمریکا تایید شود. اداره غذا و دارو و "یک جایگزین کامل برای استروئید" در درمان واسکولیت ANCA خواهد داد.

اگرچه تلاش‌های زیادی برای هدف قرار دادن نوتروفیل‌ها برای مهار آن‌ها انجام می‌شود، ساپی و همکارانش معتقدند که جوان شدن نوتروفیل‌ها می‌تواند به افزایش عملکرد ایمنی در افراد مسن کمک کند. آن‌ها دریافتند که یک داروی موجود، داروی کاهنده کلسترول، سیمواستاتین، ممکن است این کار را انجام دهد. سیمواستاتین توجه آن‌ها را جلب کرده بود زیرا برخی شواهد نشان می‌دهند که افرادی که آن را با کلسترول بالا مصرف می‌کنند، کم‌تر در برابر عفونت آسیب‌پذیر هستند. وقتی اعضای تیم، نوتروفیل ها را در معرض سیمواستاتین در آزمایشگاه قرار دادند، دریافتند که این کار دقت مهاجرت سلول‌ها را افزایش می‌دهد و عملکرد آن‌ها را به روش‌های دیگر بهبود می‌بخشد. ساپی و همکارانش در مرحله دوم آزمایش این دارو در ۶۲ فرد مسن مبتلا به ذات‌الریه و سپسیس باکتریایی، مشخص کردند که افزودن سیمواستاتین به رژیم درمانی نرمال، شدت عفونت را کاهش داده و به بیماران اجازه می‌دهد تا در سال آینده زمان بیشتری را در خارج از بیمارستان بگذرانند.

ساپی که تیمش سال گذشته در مجله آمریکایی پزشکی مراقبت‌های ویژه و تنفسی این یافته‌ها را گزارش کرد می‌گوید: «این بسیار غیر منتظره و بسیار هیجان‌انگیز بود.» آن‌ها در حال حاضر در حال برنامه‌ریزی برای مطالعه بیشتر در مورد این دارو هستند و او می‌گوید که این دارو ممکن است بر علیه دیگر مشکلات باکتریایی شایع در افراد مسن مانند عفونت‌های ادراری و پوستی نیز کار کند.

با افزایش آگاهی پژوهشگران در مورد بیولوژی نوتروفیل ها، امکان درمان افزایش می‌یابد. این سلول‌ها بطور سنتی بعنوان علوفه توپ سیستم ایمنی - قاتلان ساده و قابل‌فروش- شناخته‌شده‌اند. اما معلوم شد که نوتروفیل ها خیلی ساده نیستند. پاپویانابولوس می‌گوید: «آن‌ها تنها سلول‌هایی نیستند که میکروب‌ها را از مکان‌های آلوده پاک می‌کنند.»

لیو کوندرمن، ایمنی‌شناس مرکز پزشکی دانشگاه اوترخت در هلند می‌گوید: «هیجان‌انگیزترین چیز این است که سلول‌ها بسیار نامتجانس هستند.» با تکنیک‌هایی مانند توالی RNA سلول منفرد، محققان کشف کرده‌اند که نوتروفیل ها در گونه‌های متعددی می‌آیند. و ویژگی‌های آن‌ها می‌تواند در طول روز تغییر کند. در انسان‌ها، سلول‌ها در شب نسبت به ساعات روز نسبت به عوامل بیماری زا بسیار مهاجم‌تر هستند و بسته به ساعت، ژن‌های مختلفی را ایجاد می‌کنند. این تنوع، سلول‌ها را قادر می‌سازد تا تخصص یابند و کاره‌ای بیشتری را نسبت به آنچه محققان انتظار داشتند انجام دهند. برخی از نوتروفیل ها زنجیره فرمان را بالا برده و به کنترل فعالیت سلول‌های ایمنی دیگر کمک می‌کنند. برای مثال، آن‌ها می‌توانند سلول‌های T را تحریک کنند تا به عوامل بیماری زا حمله کنند یا آن‌ها را مهار کنند. سلول‌ها هم چنین می‌توانند نقش‌های دیگری را به هنگام ورود به بافت آسیب‌دیده بر عهده بگیرند. اگر آن‌ها با میکروب‌ها مواجه شوند، جنگجو می‌شوند. اما اگر جراحت آلوده نشود، به طبیبان سنتی تبدیل می‌شوند. مواد شیمیایی آزاد شده توسط آن‌ها می‌توانند رگ‌های خونی جدید را تحریک کنند تا تشکیل دهند و تولید سلول‌های جایگزین را جرقه بزنند.

دفع حملات

هدف از آزمایش‌های بالینی مداوم، درمان طیف وسیعی از بیماری‌ها از طریق هدف قرار دادن پروتئین‌هایی است که آسیب به بافت توسط نوتروفیل ها را نشان می‌دهند. تست‌های قبلی به محققان اطمینان داده بود که این استراتژی بیماران را در برابر عفونت‌ها بی‌دفاع نخواهد گذاشت.

میکروسکوپ حیاتی، که حرکت سلول‌ها در بدن را نشان می‌دهد، نشان می‌دهد که زندگی این سلول‌های ایمنی پر حادثه است. محققان مدت‌ها تصور می‌کردند که زمانی که نوتروفیل ها جریان خون را ترک می‌کنند و به بافت‌های عفونی و یا آسیب‌دیده حرکت می‌کنند، در نهایت خود را نابود می‌کنند و به التهاب در محل اجازه می‌دهند. اما مطالعات میکروسکوپی متعددی مهاجرت پیچیده تری را نشان داده‌اند. برای مثال، در یک مطالعه در سال ۲۰۱۱، آنا هوتنلوخر از دانشگاه ویسکانسین، مدیسون و همکارانش نوتروفیل ها را در گورخرهایی که باله‌های آن‌ها زخمی شده‌بود، ردیابی کردند. دانشمندان متوجه شدند که هر کدام از نوتروفیل ها چندین بار به داخل و خارج جراحت رفتند قبل از این که در نهایت برای همیشه بروند.

در حال حاضر فرو و همکارانش سعی دارند یک پای نوتروفیل ها را قطع کنند. در بیماران مبتلا به بیماری‌های قلبی، سلول‌ها به پلاک‌های چربی که در شریان‌های کرونری قرار گرفته‌اند، نفوذ می‌کنند. در آنجا، آن‌ها مواد شیمیایی از جمله الاستاز نوتروفیل را آزاد می‌کنند که ممکن است این پلاک‌ها را به احتمال بیشتر شکسته و لخته‌های خونی را باز کنند که می‌تواند باعث حملات قلبی شود.
کاندید دارویی که فرو و همکارانش در افراد دارای پلاک‌های جدی، از مایش می‌کنند، گیرنده CXCR۲ را مسدود می‌کند، گیرنده‌ای که به نوتروفیل ها کمک می‌کند تا به مکان‌های عفونی و ملتهب هدایت شوند. در آزمایش‌ها حیوانی، ترکیب نوتروفیل ها را از ورود به محل‌های التهاب کاهش می‌دهد.

میزان مرگ و میر ناشی از بیماری‌های قلبی عروقی در بسیاری از کشورها به دلیل تغییر در سبک زندگی، مانند کاهش مصرف سیگار، و همچنین داروهایی که کلسترول کمتری دارند و با لخته شدن خون مبارزه می‌کنند، چندین دهه است که در حال کاهش است. اما بیماری قلبی سالانه بیش از ۶۰۰۰۰۰ نفر را در ایالات‌متحده می‌کشد. فرو می‌گوید: «به وضوح شکاف بزرگی در درمان این بیماران وجود دارد»

ظرف چند سال، او امیدوار است که بداند آیا خالی کردن نوتروفیل ها می‌تواند کمک کند یا خیر. برخی محققان همچنان شک دارند که محصول فعلی داروهای هدف قرار دادن نوتروفیل ها خارج از برخی بیماری‌های نادر عمل کند. کوندرمن اشاره می‌کند که سلول‌ها مسیرهای اضافی متعددی دارند که فعالیت آن‌ها را کنترل می‌کنند. او می‌گوید: «نوتروفیل بسیار قوی است.» او می‌گوید که این ایده که یک دارو می‌تواند سو رفتار خود را اصلاح کند «بسیار ساده است.»

با این حال، محققان در حال توسعه روش‌های جدید، از جمله آنزیم‌های نابود کننده DNA هستند که ممکن است NET ها را برش دهند و از لخته‌های خون جلوگیری کنند. فسلر می‌گوید: و همانطور که دانشمندان بیولوژی سلول‌ها را عمیق‌تر بررسی می‌کنند، ممکن است راه‌های جدیدی برای تحت کنترل نگه داشتن این سربازان ایمنی پیدا کنند. امید است که با افزایش درک از نوتروفیل ها، ما رویکردهای پیچیده تری در این زمینه داشته باشیم.

ترجمه این مقاله به صورت کاملا خودکار توسط مترجم هوشمند متن و مقاله علمی انجام شده و پس از ویرایش مختصر انسانی به انتشار رسیده است.