مقدمه
افسردگی یکی از شایعترین اختلالاتی است که دانشجویان به آن مبتلا هستند (لایوبومیرسکی و همکاران، 2003). افسردگی یکی از اختلالاتی است که در زمینههای مختلف اعم از بینفردی، اجتماعی و کارکرد شغلی مشکلات بسیاری به وجود میآورد (بلند و همکاران، 2021). علائم اصلی این اختلال فقدان عاطفه مثبت است که خود را بهصورت مجموعهای از علائمی نظیر، مشکلات خواب، اختلال در رسیدگی به خود، توجه و تمرکز مختل، اضطراب و فقدان علاقه به بیشتر تجربیات روزانه (بلند و همکاران، 2021). همانطور که می دانید، نقش انتقالدهنده ی عصبی سروتونین (5HT) در افسردگی به طور گسترده ای بالغ بر پنج دهه مورد پژوهش قرارگرفته است (فابر و تیمر، 2003). دارو هایی که جذب عصبی سروتونین را مهار میکند مانند مهار کننده های بازجذب اختصاصی سروتونین و همچنین داروهای مهارکننده ی باجذب سروتونین و نوراپی نفرین به عنوان بخشی از درمان اصلی افسردگی قرار گرفته است ( بیلسکی و همکاران، 2008). اما مسئله ای که حائز اهمیت است این است که این داروه ها علیرغم مهار بازجذب سروتونین، بر سایر زیرگروه های گیرندة این انتقالدهنده ی عصبی تاثیر گذاشته وسبب بروز عوارضی نظیر حالت تهوع و کژ کاری های جنسی می شوند. از این رو این ضرورت ایجاد میشود که فهرستی از جدیدترین داروهای تولید شده جهت درمان اختلال افسردگی تهیه شود زیرا این کار هم مرجعی را برای دسترسی به این دارو ها فراهم میکند و هم با روشن شدن فارماکوکینتیک و فارماکوداینامیک این دارو ها مسیر پژوهش برای کشف و تولید سایر داروهای التیام بخش افسردگی روشن خواهد شد. هدف از مطالب زیر تسهیل این موارد فوق و دستیابی به این فهرست است.
1. Gepiron
داروی Gepirone HCL Extended – Release تحت عنوان تجاری EXXUA آگونیست نسبی اختصاصی گیرندة 5HT1A است که بهصورت روزانه و خوراکی مورداستفاده قرار میگیرد (بنزال و همکاران، 2019). این دارو توسط شرکت داروسازی Fabre – Kramer Pharmacceuticals برای درمان اختلال افسردگی اساسی در بزرگسالان در ایالات متحدة آمریکا تولید شده است (کیم، 2023). دوز استاندارد این دارو 18.2 میلیگرم در روز همراه با غذا است. بر اساس پاسخدهی و تحمل بیمار دوز مصرفی را میتوان از روز چهارم تا 36.3 میلیگرم در روز یا حتی 54.5 میلیگرم بعد روز هفتم افزایش دهد. بیشترین دوز مصرفی توصیه شده در مصرف روزانه از این دارو 72.6 میلیگرم در روز است. دوز توصیه شده برای شروع درمان 18.2 میلیگرم در روز است.
فارماکوداینامیک
اگرچه مکانیسم اثر ضدافسردگی این دارو کاملاً شناخته شده نیست، اما به نظر میرسد که آثار این دارو با تعدیل فعالیت سروتونرژیک در سیستم عصبی مرکزی بهوسیله تأثیر آگونیستی اختصاصی گیرندههای 5HT1A اعمال میشود (کیم، 2023). Gepirone و متابولیتهای عمدة آن (1-PP و 3’ – OH – gepirone) دارای فعالیت داروییاند؛ 3’ – OH – gepirone و gepirone با اتصال به گیرندههای 5HT1A خواص آگونیستی خود را اعمال میکند. 1 – PP به گیرندههای alpha2 متصل میشود (کیم، 2023). در آزمایش شنای موش ها (مدلی از فعالیت شبه ضدافسردگی) تجویز Gepiron زمان بی تحرکی موش ها را کاهش داد (چوجناکا – وجکیک و همکاران، 1991).
فارماکوکینتیک
فارماکوکینتیک Gepirone بعد از مصرف خوراکی خطی است و دوز مناسب 18.2 تا 72.6 است (کیم، 2023). غذا تاثیر چشمگیری در جذب این دارو دارد و این افزایش جذب با مصرف غذا های چرب دوچندان میشود. داروی Gepirone ER در ابتدا به طور گسترده ای تویسط آنزیم CYP3A4 متابولیزه میشود. متابولیتهای عمده 1-PP و 3’ – OH – gepirone غلظت بالایی در پلاسما دارد (کیم، 2023).
عوارض جانبی
از عوارض شایع این دارو میتوان به گیجی (49%) تهوع (35%)ف سردرد (31%)، بی خوابی (14%)، اسهال (10%) و خشکی دهان (8%)، دیسپپسیا (6%) و افزایش اشتها (5%) است.
2. Esketamine
در سال 2019 دارویی به نام Esketamine با نام تجاری Spravato که به روش اسپری در بینی استفاده میشود، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحدة آمریکا مورد تایید قرار گرفت (مکلنتایر و همکاران، 2021). جمع کثیری از افراد مبتلا به اختلال افسردگی اساسی درمان های دارویی هدفمند با هدف تاثیرگذاری بر روی منوآمین ها (داروی های ضدافسردگی مبتنی بر منوآمین ها) درمان کامل دریافت نمی کنند و علائم آنها به کلی برطرف نمی شود، اصطلاحا به اختلال این افراد اختلال افسردگی مقاوم به درمان می گویند (راش و تیز، 2018). نرخ بهبودی در این افراد براساس گزارش ها کمتر از 15 درصد است (مک آلیستر – ویلیامز و همکاران، 2020). از این رو دارویی تولید شد که مسیری تازه در درمان افسردگی اساسی روشن میکند، این دارو برخلاف سایر داروهایی که تا به امروز تولید شدهاند، گیرندههای گلوتامیت را مورد هدف قرار میدهند. دوز های موجود این دارو 28 تا 84 میلیگرم بهصورت اسپری بینی است.
فارماکوداینامیک
غالب مکانیسم عمل Esketamine در درمان بیماران مبتلا به افسردگی اساسی مقاوم به درمان، تسهیل سیناپتوجنسیس (سیناپس زایی) و تقویت سیناپسی است (متیو و همکاران، 2016). کتامین شباهت بسیار زیادی به گیرندة NMDR دارد (راویرکریشنان و همکاران، 2018). خواص آنتاگونیستی این دارو بر روی گیرندههای NMDR، فعالیت GABA را در فضای سیناپسی تسهیل میکند (گیلبرت و زارات، 2020). پالس گلوتامیت گیرندة AMPA یونوتروپیک را فعال مینماید، در عمل فعالیتهای درونسلولی را تعدیل میکند، در نتیجه منجر به افزایش فاکتور مغزی BDNF میشود (آتیرا و همکاران، 2020). شواهد به طور غیرمستقیم از این مسیر حمایت میکنند که شامل مشاهدة پیش از درمان با آنتاگونیست AMPAR است که تأثیرات ضدافسردگی کتامین را تضعیف میکند (زانوس و گولد، 2018).
مطالعات جدید حاکی از آن است که مکانیسم عمل کتامین میتواند تأثیرات خود را بر روی Subgenual Anterior Cortex (sgACC) اعمال کند (موریس و همکاران، 2020). بیش فعالی sgACC ویژگی مکرر آسیب شناختی اختلال افسردگی اساسی است و کاهش این فعالیت در این ناحیه با پاسخ معمول به ضدافسردگی ها ارتباط دارد (موریس و همکاران، 2020). مطالعات غیر انسانی بر روی پریمات ها نشان میدهند که بیش فعالی گلوتامیترژیک sgACC منجر به پاسخ بی لذتی میشود که میتواند با تزریق مستقیم کتامین به sgACC معکوس شود (الکساندر و همکاران، 2019). هم راستا با این یافته، بیماران مبتلا به افسردگی در طول دریافت پاداش مالی که با کتامین جایگزین شده بود، بیش فعالی در sgACC نشان دادند (موریس و همکاران، 2020).
علاوه بر تأثیر این دارو روی سیستم گلوتامیت – گابا، شواهد حاکی از آن است که اهداف دورتر نیز میتوانند به مکانیسم عمل کتامین مربوط باشند (زانوس و همکاران، 2018). برای مثال، گزارش شده است که کتامین گیرندههای نوترکیب افیونی μ، κ، δانسان را فعال میکند (زانوس و همکاران، 2016). همچنین مشاهدات نشان میدهند که گیرندههای مورفینی و NMDR در سیستم عصبی مرکزی هم بومیسازی شدهاند که این امر میتواند تبیینی باشد برای افزایش پیامدهی گلوتامیترژیک توسط مورفین (ناریتا و همکاران، 2008).
فارماکوکینتیک
کتامین با فرمولهای مختلفی در دسترس است که مؤثرترین نوع آنها در درمان اختلال افسردگی مقاوم به درمان نوع وریدی و اسپری بینی است (مکلینتایر و همکاران، 2021). چسبندگی کتامین به پروتئینهای پلاسما تقریباً 10 تا 15 درصد است (مکلینتایر و همکاران، 2021). نیمة عمر کتامین 2 تا 4 ساعت و برای Esketamine 5 ساعت است (ژائو و همکاران، 2012). فراهمی زیستی این دارو برای نوع وریدی آن 100 درصد و 30 تا 50 درصد برای Esketamine است (زانوس و همکاران، 2018). کتامین بسیار چربیدوست است و ابتدا توسط CYP3A4 و CYP2B6 به متابولیتهای اساسی خود، نورکتامین تبدیل میشوند. CPY3A4 اسکتامین را در مقایسه با R – Ketamine سریعتر دمتیلاز میکند و این دو دارو هر دو ایزومر هستند و اثربخشی مشترکی دارند (زانوس و همکاران، 2018).
عوارض جانبی
اضطراب، گیجی، خوابآلودگی، سردرد، سبکی سر، کندی یا تندی ضربان قلب از شایعترین عوارض جانبی این دارو هستند (مکلینتایر و همکاران، 2021).
3. Brexanolone (فارماکوداینامیک و فارماکوکینتیک)
این دارو در ابتدا در سال 2019 مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحدة آمریکا قرار گرفت و جهت درمان افسردگی بعد از زایمان از آن استفاده میشود (پاتاتاین و نگویین، 2022). این دارو تحت نام تجاری Zulresso به فروش میرسد و مدل استفاده ی آن بهصورت تزریق وریدی است. این دارو یک تعدیل کننده ی مثبت استروئیدی گیرندة گابا آلفا است که مکانیسم عمل دقیق آن کاملاً شناخته شده نیست (پانتاتاین و نگویین، 2022)؛ اما می دانیم که این دارو یک متابولیت پروژسترون است که به طور مثبتی گیرندة GABA A را تعدیل میکند. کاهش این متابولیت در بدن به طور شایعی با افسردگی و سایر اختلالات روانپزشکی ارتباط دارد (پاتاتاین و نگویین، 2022). این دارو در دوز 100 میلیگرم بر 20 میلی لیتر بهصورت تزریقی بهصورت تک دور عرضه میشود و دارو کاملاً بی رنگ، شفاف است.
عوارض جانبی
شایعترین عوارض جانبی این دارو کاهش هشیاری، آرامبخشی، خشکی دهان، گرگرفتگی، خوابآلودگی است (پانتاتاین و نگویین، 2022).
4. Dextrometorphan/ Bupropione (فارماکوداینامیک و فارماکوکینتیک)
دکسترومتورفان آنتاگونیست غیر رقابتی گیرندة NMDA و آگونیست گیرندة σ1 است (نگوین و همکاران، 2014). مسدود سازی گیرنده یNMDA و تاثیر گذاری آگونیستی بر گیرندة σ1 پیام رسانی گلوتامیت را در سیستم اعصاب مرکزی تعدیل میکند (نیشیو و همکاران، 2014). کاربرد بالینی دکسترومتورفان با سرعت و متابولیسم گسترده اش از طریق آنزیم cytochrome P450 سطوح درمانی پلاسمایی را بالا می برد. قرص (AXS – 05) که ترکیبی از دکسترومتورفان و بوپروپیون است، به منظور افزایش فراهمی زیستی و نیمة عمر دکسترومتورفان و درمان افسردگی اساسی تولید شده است (لوسیفسکو و همکاران، 2022). بوپروپیون به عنوان جزئی که به افزایش غلظت پلاسمایی دکسترومتورفان کمک میکند، بهوسیله ی مهار متابولیسم این دارو عمل میکند (لوسیفسکو و همکاران، 2022). این دارو در ماه مارس سال 2019 مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحدة آمریکا قرار گرفت. این دارو بهصورت خوراکی استفاده میشود و نیمه عمر این دارو بسته به متابولیتهای آن 33 تا 44 ساعت است.
عوارض جانبی
عوارض جانبی شایع آن شامل گیجی، تهوع، اسهال، خوابآلودگی، خشکی دهان، کژ کاری جنسی (شامل ارگاسم غیرطبیعی، کژ کاری نعوظ، کاهش لیبیدو و فقدان ارگاسم)، اضطراب، یبوست، کاهش اشتها، فراموشی، خستگی است.
جمع بندی
مشارکت سیستم گلوتامیترژیک در ایجاد افسردگی کاملاً دارای پشتوانه ی پژوهشی که با استفاده از روش های تصویربرداری عصبی، سلولی و مطالعات بالینی به اثبات رسیده است. این شواهد شامل یافته هایی از سطوح غیرطبیعی گلوتامیت در کورتکس افراد افسرده با استفاده از MRS (موریگوچی و همکاران، 2019)، مشاهدة پیام رسانی و بیان گیرندة NMDA در تشریح قشری افراد افسرده بعد از فوتشان و تجلی اثرگذاری ضدافسردگی ها در مطالعات تزریقی آنتاگونیست گیرندة NMDA (Ketamine) است (متیو و همکاران، 2012). از این رو کشف رابطه ی ناهنجاری غلظت گلوتامیت در تاحیه ی sgACC با افسردگی، مسیر جدیدی را در درمان و بهبود این اختلال با استفاده از رویکرد دارو درمانی فراهم آورد؛ امید است که با استفاده از داروهای ذکر شده بتوان نرخ ابتلا به افسردگی را در جوامع مختلف به ویژه جوامع صنعتی کاهش داد.
منابع
Alexander, L., Gaskin, P. L., Sawiak, S. J., Fryer, T. D., Hong, Y. T., Cockcroft, G. J.,... & Roberts, A. C. (2019). Fractionating blunted reward processing characteristic of anhedonia by over-activating primate subgenual anterior cingulate cortex. Neuron, 101(2), 307-320.
Athira, K. V., Mohan, A. S., & Chakravarty, S. (2020). Rapid acting antidepressants in the mTOR pathway: Current evidence. Brain Research Bulletin, 163, 170-177.
Bansal, Y., Bhandari, R., Kaur, S., Kaur, J., Singh, R., & Kuhad, A. (2019). Gepirone hydrochloride: a novel antidepressant with 5-HT1A agonistic properties. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998), 55(7), 423-437.
Bielski, R. J., Cunningham, L., Horrigan, J. P., Londborg, P. D., Smith, W. T., & Weiss, K. (2008). Gepirone extended-release in the treatment of adult outpatients with major depressive disorder: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study. Journal of Clinical Psychiatry, 69(4), 571.
Boland, R., Verdiun, M., & Ruiz, P. (2021). Kaplan & Sadock’s synopsis of psychiatry. Lippincott Williams & Wilkins.
Chojnacka-Wojcik, E., Tatarczyńska, E., Gołembiowska, K., & Przegaliński, E. (1991). Involvement of 5-HT1A receptors in the antidepressant-like activity of gepirone in the forced swimming test in rats. Neuropharmacology, 30(7), 711-717.
Fabre, L. F., & Timmer, C. J. (2003). Effects of food on the bioavailability of gepirone from extended-release tablets in humans: results of two open-label crossover studies. Current therapeutic research, 64(8), 580-598.
Gilbert, J. R., & Zarate Jr, C. A. (2020). Electrophysiological biomarkers of antidepressant response to ketamine in treatment-resistant depression: Gamma power and long-term potentiation. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 189, 172856.
Iosifescu, D. V., Jones, A., O’Gorman, C., Streicher, C., Feliz, S., Fava, M., & Tabuteau, H. (2022). Efficacy and safety of AXS-05 (dextromethorphan-bupropion) in patients with major depressive disorder: a phase 3 randomized clinical trial (GEMINI). The Journal of Clinical Psychiatry, 83(4), 41226.
Keam, S. J. (2023). Gepirone Extended-Release: First Approval. Drugs, 1-6.
Lyubomirsky, S., Kasri, F., & Zehm, K. (2003). Dysphoric rumination impairs concentration on academic tasks. Cognitive Therapy and Research, 27, 309-330.
Mathew, C. A. Z. S. J., Mathew, S. J., & Zarate Jr, C. A. (2016). Ketamine for treatment-resistant depression. Adis.
Mathews, D. C., Henter, I. D., & Zarate, C. A. (2012). Targeting the glutamatergic system to treat major depressive disorder: rationale and progress to date. Drugs, 72, 1313-1333.
McAllister-Williams, R. H., Arango, C., Blier, P., Demyttenaere, K., Falkai, P., Gorwood, P.,... & Rush, A. J. (2020). The identification, assessment and management of difficult-to-treat depression: an international consensus statement. Journal of Affective Disorders, 267, 264-282.
McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M.,... & Stahl, S. (2021). Synthesizing the evidence for ketamine and esketamine in treatment-resistant depression: an international expert opinion on the available evidence and implementation. American Journal of Psychiatry, 178(5), 383-399.
McIntyre, R. S., Rosenblat, J. D., Nemeroff, C. B., Sanacora, G., Murrough, J. W., Berk, M., Brietzke, E., Dodd, S., Gorwood, P., Ho, R., Iosifescu, D. V., Lopez Jaramillo, C., Kasper, S., Kratiuk, K., Lee, J. G., Lee, Y., Lui, L. M. W., Mansur, R. B., Papakostas, G. I., Subramaniapillai, M., … Stahl, S. (2021). Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. The American journal of psychiatry, 178(5), 383–399.
Moriguchi, S., Takamiya, A., Noda, Y., Horita, N., Wada, M., Tsugawa, S.,... & Nakajima, S. (2019). Glutamatergic neurometabolite levels in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. Molecular psychiatry, 24(7), 952-964.
Morris, L. S., Costi, S., Tan, A., Stern, E. R., Charney, D. S., & Murrough, J. W. (2020). Ketamine normalizes subgenual cingulate cortex hyper-activity in depression. Neuropsychopharmacology, 45(6), 975-981.
Narita, M., Hashimoto, K., Amano, T., Narita, M., Niikura, K., Nakamura, A., & Suzuki, T. (2008). Post‐synaptic action of morphine on glutamatergic neuronal transmission related to the descending antinociceptive pathway in the rat thalamus. Journal of neurochemistry, 104(2), 469-478.
Nguyen, L., Robson, M. J., Healy, J. R., Scandinaro, A. L., & Matsumoto, R. R. (2014). Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PloS one, 9(2), e89985.
Niciu, M. J., Ionescu, D. F., Richards, E. M., & Zarate, C. A. (2014). Glutamate and its receptors in the pathophysiology and treatment of major depressive disorder. Journal of neural transmission, 121, 907-924.
Patatanian, E., & Nguyen, D. R. (2022). Brexanolone: A Novel Drug for the Treatment of Postpartum Depression. Journal of pharmacy practice, 35(3), 431–436.
Ravikrishnan, A., Gandhi, P. J., Shelkar, G. P., Liu, J., Pavuluri, R., & Dravid, S. M. (2018). Region-specific expression of NMDA receptor GluN2C subunit in parvalbumin-positive neurons and astrocytes: analysis of GluN2C expression using a novel reporter model. Neuroscience, 380, 49-62.
Rush, A. J., & Thase, M. E. (2018). Improving depression outcome by patient-centered medical management. American Journal of Psychiatry, 175(12), 1187-1198.
Zanos, P., & Gould, T. (2018). Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Molecular psychiatry, 23(4), 801-811.
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Georgiou, P., Fischell, J., Elmer, G. I.,... & Gould, T. D. (2016). NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature, 533(7604), 481-486.
Zanos, P., Moaddel, R., Morris, P. J., Riggs, L. M., Highland, J. N., Georgiou, P.,... & Gould, T. D. (2018). Ketamine and ketamine metabolite pharmacology: insights into therapeutic mechanisms. Pharmacological reviews, 70(3), 621-660.
Zhao, X., Venkata, S. L. V., Moaddel, R., Luckenbaugh, D. A., Brutsche, N. E., Ibrahim, L.,... & Wainer, I. W. (2012). Simultaneous population pharmacokinetic modelling of ketamine and three major metabolites in patients with treatment‐resistant bipolar depression. British journal of clinical pharmacology, 74(2), 304-314.