اتاق تمیز( clean room)
تولید دارو باید در فضایی که از نظر تعداد پارتیکل موجود در هوا و ذرات میکروبی تحت کنترل است و همچنین دما و رطوبت تعیین شده ای داره صورت گیره. این شرایط به خصوص تعداد ذرات مجاز بر اساس اینکه دارو در چه شکلی( خوراکی، تزریقی، موضعی و ...) تولید میشه تعیین میشه. مثلا در تولید استریل چون وجود ذره در محصول موجب ایجاد آسیب جدی در بیمار میشه تولید در شرایط کنترلی سخت تری اتفاق میفته نسبت به داروی خوراکی. حالا برای اینکه تمیزی اتاقها مشخص بشه اونها رو طبق GMP طبقه بندی یا اصطلاحا کلاس بندی میکنند. 4 تا کلاس برای اتاقها در نظر گرفته میشه که در جدول زیر میشه میشه:
حالا من در اینجا بخش های مختلف این جدول رو به طور مختصر توضیح میدم:
در ستون سمت چپ میبینیم که 4 تا گرید A,B,C,D نوشته شده. میبینیم که هرچقدر از کلاس A به Dبریم تعداد مجاز ذرات بیشتر میشه .گرید Aتمیزترین حالت از نظر پارتیکل فیزیکی و میکروبی است و در این فضا قسمتهایی از تولید داروی تزریقی مانند ساخت محلول و پرکردن ویال از محلول اتفاق میفته.
کلاس B فضای اطراف کلاس A رو در بر میگیره که بعدا بیشتر توضیح میدم منظور چی هست.
کلاس Cاصولا برای تولید محلول تزریقی قبل از عبور ار فیلتر استریل هست.
در فضای کلاس D محصولات خوراکی مانند قرص و کپسول تولید میشه و همچنین ظروفی که برای تولید محصول تزریقی استفاده شده بعد از شستشو در این اتاق نگهداری میشه.
میبینیم که تعداد ذرات در دو سایز0.5μm و 5μm برای پارتیکل فیزیکی در مترمکعب هوا اندازه گیری میشه.
همچنین دو حالت برای اتاق در نظر گرفته میشه : 1) حالت at rest یعنی تجهیزات و دستگاههای تولیدی در اتاق وجود دارند و روشن هستند ولی اپراتور نیست. 2) حالت in operation یعنی تعداد ذرات با وجود دستگاه در حال کار و حضور اپراتور اندازه گیری میشه.
متن زیر دقیقا از EU GMP annex1 برای تعریف این دو گرفته شده:
The "at-rest" state is the condition where the installation is installed and operating, complete with production equipment but with no operating personnel present. The "in operation" state is the condition where the installation is functioning in the defined operating mode with the specified number of personnel working.
اگر مجدد به جدول نگاه کنیم متوجه میشیم که در حالت in operation تعداد ذرات مجاز بیشتر میشه چون یکی از دلایل ایجاد ذره پوست و موی انسان هست.
اگه به ردیف مربوط به کلاس D نگاه کنیم میبینیم که در حالت in operation هیچ تعدادی رو چه برای ذره 0.5 میکرونی و چه 5 میکرونی در نظر نگرفته و تعیین تعداد رو به عهده خود شرکت گذاشته تا بر اساس حساسیت عملیات در این فضا و حتما از طریق ریسک آنالیز تعدادی رو برای خودشون در نظر بگیرند.
سیستم ایزو هم یه طبقه بندی برای کلاسها در نظر گرفته که تقریبا شبیه طبقه بندی GMP هست:
با دستگاه پارتیکل کانتر میشه تعداد پارتیکل رو در هر دوسایز اندازه گیری کرد. که در شکل زیر نشون داده شده. با تنظیم کردن دستگاه و مشخص کردن سایز مورد نظر برای اندازه گیری، دستگاه میزان 1 مترمکعب از هوا رو دریافت و تعداد پارتیکل موجود در این حجم رو به ما میگه.
اما تعداد مجاز برای ذرات میکروبی چه میزان است؟
این جدولها از annex 1 EUGMP گرفته شده که منبع بسیار مفید برای اشنایی با کلاس بندی اتاقهاست.
چیزی که در این جدول خیلی مهم است اینه که تعداد ذرات میکروبی فقط برای حالت in operation مشخص شده چون حضور انسان عامل اصلی افزایش بار میکروبی در محیط است. البته بعضی از شرکتها برای حفاظت بیشتر تعداد در حالت at rest رو هم در اندازه میگیرن.
در جدول بالا میبینیم که 4 روش برای گرفتن نمونه میکروبی در نظر گرفته شده:
روش اول air sample هست که با دستگاه air sampler انجام میشه . این دستگاه میزان مشخصی از هوا رو توسط لوله ای دریافت میکنه و به محیط کشتی که در خود دستگاه تعبیه شده منتقل میکنه. سپس این محیط کشت از دستگاه جدا میشه و در انکوباتور به مدت مشخص نگه میدارند تا اگه میکروب حضور داشت در این مدت رشد کنه .
روش بعد settle plate است و در این روش به مدت 4 ساعت پلیت های حاوی محیط کشت رو در اتاق قرار میدن و بعد انکوباتور منتقل میکنند.
در روش contact plate همانطور که از اسمش مشخصه محیط کشت رو در تماس با سطحی که میخواهیم حضور یا عدم حضور میکروب رو در آن متوجه بشیم برای مدت کوتاهی قرار میدیم و بعد این محیط کشت رو به انکوباتور منتقل میکنیم.
روش اخر روشGlove print هست که برای محیط با کلاس A و B تعریف میشه. در این روش اپراتور بعد از پوشیدن دستکشی که در حین کار استفاده میکنه محیط کشت رو لمس میکنه و بعد این محیط کشت به انکوباتور منتقل میشه ( تقریبا شبیه contact plate هست) .
اینکه کدوم بخش از اتاق رو برای نمونه برداری چه فیزیکی و چه میکروبی انتخاب کنیم باز هم براساس ریسک آنالیز مشخص میشه. هر شرکتی موظف هست نقاط حساس هر اتاق که عملیات مهم تولیدی در آن قسمت انجام میشه و وجود ذره در ان ناحیه میتونه به محصول منتقل بشه رو تعیین بکنه و به طور منظم نمونه برداری انجام بده.
در کلاس بندی اتاقها یه تعریف دیگه به اسم control not classified یا CNC هم وجود داره. در این فضا خیلی تعداد ذرات مهم نیست ولی میزان دما و رطوبت باید کنترل بشه. اصولا این فضا برای عملیات بسته بندی ثانویه در نظر گرفته میشه.
اما چطور میشه به این حد از تمیزی در اتاقها رسید؟
تا اونجایی که بشه با پوشیدن لباس مناسب، دستکش، کلاه و ماسک سعی میشه رعایتها صورت بگیره.
اگه شرایط خیلی سخت بود مثل تامین اتاق با کلاس A عملا با حضور فرد امکان پذیر نیست به همین دلیل با تولید داخل فضاهای بسته مثل ایزولاتور یا RABS انجام میشه که فرد وارد این فضا نمیشه.
و از همه مهم تر هوای تمیز این اتاقها از راه هواساز و گذشتن از فیلترهایی که پارتیکل و ذرات میکروبی رو از هوا جدا میکنند تامین میشه.
برای اینکه در خصوص هواساز بیشتر بدونید پست بعد رو از دست ندید.
منبع بسیار خوب برای اشنایی بیشتر با کلاس بندی فضاهای تولید annex 1 EU GMP هست که لینکش رو برای مطالعه بیشتر اینجا میزارم.
https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-4/2008_11_25_gmp-an1_en.pdf
