ما تا اینجا خیلی راجع به GMP و قسمتهای مختلفش صحبت کردیم شاید براتون جالب باشه که بدونین اصلا داستان GMP از کجا شروع شد و چرا سازمانهای نظارتی در جهان به این نتیجه رسیدن که باید یک مجموعه الزامات رو برای شرکتهای تولیدی غذا، دارو، و ملزومات در نظر بگیرن.
داستان از اونجایی شروع میشه که کتابی به نام "جنگل" در سال ۱۹۰۵ کمک کرد تا افکار عمومی برای تغییر شکل بگیره. اصلاح‌طلب اجتماعی و نویسنده افشاگر، آپتون سینکلر، درباره صنعت بسته‌بندی گوشت در شیکاگو و شرایط غیربهداشتی ذبح حیوانات و همچنین فروش گوشت فاسد یا بیمار به مردم نوشت. او همچنین گزارش داد که گوشت چرخ‌کرده گاهی حاوی بقایای موش‌های مسموم و حتی کارگرانی بود که به‌طور ناگوار در دستگاه‌ها افتاده بودند. علاقه اصلی سینکلر در این بود که توجهات را به شرایط اسفناک کاری و وضعیت کارگران فقیر کارخانه‌ها که بسیاری از آنها مهاجران بودند، جلب کنه. این کتاب تاثیر بسیار بالایی روی جامعه آمریکا گذاشت. کنگره آمریکا ،فعالیت سازمان غذا و داروی خالص( pure food and drug Act) رو در سال 1906 تائید کرد و برای اولین بار فروش گوشت و غذای آلوده ممنوع شد. همچنین قانونی برای ثبت مواد خطرناک موجود در دارو بر روی لیبل ها تصویب شد و misbranding به منزله تقلب خونده شد. داریم متوجه میشیم که کم کم دارن قوانین GMP شکل میگیرن. قبل از انتشار کتاب جنگل، هاروی ویلی و افراد دیگری به مدت 25 سال برای داشتن چنین قوانینی تلاش کرده بودن. سازمان ACT جز اولین سازمانهای قانون گذار بود که امروز به صورت FDA میشناسیمش. جالبه که بدونین مواد بیولوژیک قبل از انتشار کتاب جنگل هم مشمول رعایت الزاماتی بودن چون 12 کودک به علت آلودگی آنتی توکسین دیفتری به نوع باسیل فوت کرده بودن. کنگره آمریکا در پاسخ به این تراژدی در سال 1902 سازمان Biologic Control Act رو تاسیس کرد و شرکتهای تولید کننده مواد بیولوژیک ملزم بودن بازرسی های این سازمان رو پاس کنن و همچنین مواد تولیدیشون هم برای خلوص و قدرت توسط این سازمان تست میشد.
در سال 1930 سازمان غذا و داروی آمریکا یک نمایشگاه حاوی غذا ها ، داروها و تجهیزات پزشکی، مواد آرایشی خطرناک رو بر پا کرد که در این نمایشگاه، نقص های قانون های گذاشته شده در سال 1906 به چشم میخورد. مثلا در این نمایشگاه که به اتاق وحشت آمریکا هم اسم میبرن ، یک نوع دستگاه پیشگیری از بارداری و محافظت رحم نشون داده شد که در صورت استفاده نادرست میتونست موجب پارگی رحم بشه. یا داروی کاهش وزنی که منجر به مرگ میشد، ماده ی موبری که موجب کچلی میشد حتی اگه برای موی سر هم استفاده نمیشد، لوسیون و کرمی که موجب مسمومیت با جیوه شده بود، رنگ مویی که میتونست مسمومیت با سرب رو ایجاد بکنه. بعد از این نمایشگاه، النور روزولت از مردم آمریکا درخواست کرد که برای حفاظت بیشتر و قویتر از مصرف کنندگان، کمپینی تشکیل بدن چون فاجعه ای در حال وقوع بود.
در سال 1935 داروهای سولفا معرفی شدند. بسیاری از تولیدکنندگان شروع به ساخت ضدعفونی‌کننده‌های جدید کردند. یک شرکت از دی‌اتیلن گلیکول که یک حلال سمی و شبیه به ضدیخ است در یک "اکسیر خوراکی سولفانیلامید" استفاده کرد. قبل از اینکه مشکل کشف بشه، ۱۰۷ نفر جونشون رو از دست دادن که بسیاری از آنها کودک بودند. در پاسخ به این فاجعه ،کنگره قانون فدرال غذا، دارو و مواد آرایشی (FD&C) را در سال ۱۹۳۸ تصویب کرد. برای اولین بار شرکت‌ها ملزم شدند که اثبات کنند محصولاتشان قبل از عرضه به بازار ایمن هستند . این قانون که همچنان به‌عنوان قانون اصلی در زمینه موضوعات ما باقیه ، نظارت FDA را به لوازم آرایشی و دستگاه‌های درمانی گسترش داد، بازرسی کارخانه‌ها را به‌طور صریح مجاز کرد، استانداردهایی برای غذاها تعیین کرد و دستورات قانونی را به مجازات‌های قبلی توقیف و پیگردهای جنایی اضافه کرد اما این پایان ماجرا نبود.
در سال ۱۹۴۱، نزدیک به ۳۰۰ نفر توسط قرص‌های سولفاتيازول یک شرکت، که یک داروی سولفا آلوده به داروی آرام‌بخش فنوباربیتال بود، کشته یا مجروح شدند. این حادثه باعث شد که سازمان FDA الزامات تولید و کنترل کیفیت را بازنگری کنه، که منجر به ایجاد آنچه بعدها به عنوان دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) شناخته شد بشه. قانون خدمات بهداشت عمومی (PHS) که در سال ۱۹۴۴ تصویب شد، طیف گسترده‌ای از نگرانی‌ها را پوشش داد، از جمله مقررات مربوط به محصولات بیولوژیکی و کنترل بیماری‌های واگیردار.همچنین در دوره جنگ جهانی دوم، صدور گواهی محصول( Batch Certificate) توسط FDA برای برخی داروها الزامی شد. این قانون شرکت‌ها را ملزم می‌کرد که نمونه‌هایی از هر بچ را برای آزمایش به FDA ارسال کنند و این سازمان اجازه انتشار آنها را صادر می‌کرد. این روش، که در سال ۱۹۴۱ برای انسولین و در سال ۱۹۴۵ برای پنی‌سیلین آغاز شد، بعدها به تمام آنتی‌بیوتیک‌ها گسترش پیدا میکنه. تا سال ۱۹۸۳که الزام صدور گواهی بچ برای داروها از طرف سازمان غذا و دارو برداشته شد.
در سال ۱۹۵۵، یوناس سالک راهی برای واکسیناسیون علیه فلج اطفال کشف کرد. بسیاری از تولیدکنندگان شروع به ساخت واکسن فلج اطفال او کردند. یک شرکت در غیرفعال کردن کامل ویروس در یک دسته خاص ناکام موند. حدود ۶۰ نفری که واکسینه شده بودند به فلج اطفال مبتلا شدند و ۸۹ نفر دیگر از اعضای خانواده‌هایشان (مادران، پدران، برادران، خواهران و پدربزرگ‌ها و مادربزرگ‌ها) از طریق آنها به فلج اطفال مبتلا شدند.
در سال 1960 فاجعه تالیدوماید اتفاق افتاد که بسیار مشهوره. زمانی که اروپا این دارو رو به عنوان داروی خواب آورو رفع بیماری صبحگاهی تائید کرد هیچ اطلاعی در مورد عوارض جانبی که میتونه فاجعه آمیز باشه نداشت و اینکه یک زمانی قراره این دارو تبدیل به داروی تراتوژنیک بشه. این دارو باعث نقص‌های جدی در جنین‌های در حال رشد شد. کودکانی که مادرانشون در سه‌ماهه اول بارداری تالیدومید مصرف کرده بودند، با دست‌ها و پاهای به شدت ناقص متولد شدند. حدود ۱۰,۰۰۰ مورد از ناهنجاری‌های نوزادان در اروپا به مصرف تالیدومید مرتبط شدن. این محصول در بازار ایالات متحده مجاز به فروش نبود چون مسئول بررسی درخواست تالیدومید در ایالات متحده، فرانسیس کلسی بود که اجازه این کار رو نداد و به نحوی از وقوع این اتفاق در آمریکا جلوگیری کرد. در سال ۱۹۶۲، رئیس‌جمهور کندی به او جایزه برجسته خدمات مدنی فدرال رئیس‌جمهور را اعطا کرد که بالاترین افتخاریه که یک کارمند دولتی به عنوان یک غیرنظامی میتونه کسب کنه.
تالیدومید افکار عمومی را برانگیخت. دو قانون‌گذار، کفائور و هریس، قوانینی سختگیرانه‌تر را از طریق کنگره به تصویب رسوندند که شرکت‌ها را ملزم می‌کرد با انجام آزمایشات نه تنها ثابت کنن محصول تولیدیشون ایمن هست بلکه برای اندیکاسیون مورد نظر هم اثربخشه. این اصلاحات که آزمایش‌های بالینی ( کلینیکال تریال) را تنظیم می‌کرد، الزام کردند که داروها ابتدا روی حیوانات و سپس روی انسان‌ها آزمایش شوند. همچنین محققان مسئول نظارت بر داروهای در حال بررسی شدند. تولیدکنندگان موظف بودند به شرکت‌کنندگان اطلاع بدن که قراره این دارو برای مقاصد تحقیقاتی بر روی اونها تست بشه وحتما قبل از آزمایش آن بر روی آنها رضایتشون را کسب کنند. داروها باید قبل از ورود به بازار اثربخشی خود را ثابت می‌کردند. تولیدکنندگان موظف به گزارش آسیب‌های غیرمنتظره (عوارض جانبی) بودند.و در نهایت در سال ۱۹۶۳، اولین دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) برای محصول نهایی ( Finished Product) به تصویب رسید.
دهه ۱۹۷۰ نقطه عطفی برای مقررات محصولات بود. در سال ۱۹۷۸، دستورالعمل‌های تولید خوب (GMPs) برای داروها در بخش های 210 و 211 مربوط به CFR 21به طور چشمگیری گسترش پیدا میکنه و دستورالعمل‌های تولید خوب برای دستگاه‌های پزشکی (بخش 820 از 21 CFR ) برای اولین بار نهایی میشه. این مقررات به منظور کمک به اطمینان از ایمنی و اثربخشی همه محصولات تدوین شدند:
(( مقررات شامل حداقل دستورالعمل‌های جاری تولید خوب برای روش‌هایی هستند که باید در تولید، فرآوری، بسته‌بندی یا نگهداری یک دارو استفاده بشه تا اطمینان حاصل بشه که دارو مطابق با الزامات قانون از نظر ایمنی است و هویت و قدرت لازم را داره و همچنین کیفیت و خلوصی که ادعا میکنه یا به آن نسبت داده میشه را داراست.))
الزامات مربوط به روشهای خوب آزمایشگاهی (GLP) در سال 1979 تصویب شد:
(( دستورالعمل‌های خوب آزمایشگاهی برای انجام مطالعات آزمایشگاهی غیر بالینی که از درخواست‌های تحقیقاتی یا مجوزهای بازاریابی برای محصولات تحت نظارت سازمان غذا و دارو، از جمله افزودنی‌های غذایی و رنگ، افزودنی‌های غذایی حیوانات، داروهای انسانی و حیوانی، دستگاه‌های پزشکی برای استفاده انسانی، محصولات بیولوژیکی و محصولات الکترونیکی پشتیبانی میکنه یا به آنها مربوط میشه، تدوین شده است. رعایت این بخش به منظور اطمینان از کیفیت و صحت داده‌های ایمنی ارائه شده است.))
در سال 1980، کنگره ایالات متحده قانون شیرخشک نوزادان را تصویب کرد که به سازمان غذا و دارو (FDA) اختیار داد تا استانداردها را ایجاد و اجرا کنه و الزامات تغذیه‌ای برای شیرخشک‌های تجاری نوزادان را مشخص کنه. این اقدام پس از گزارش‌هایی در سال 1979 صورت گرفت که بیش از 100 نوزاد به دلیل کمبود کلرید در دو نوع شیرخشک مبتنی بر سویا به شدت بیمار شده بودند. حالا تولیدکنندگان موظف شدن هر دسته از شیرخشک را برای سطح مواد مغذی و بررسی‌های ایمنی تحلیل کنن، آزمایش‌های پایداری انجام بدن، هر قوطی را با شماره بچ کدگذاری کنن، سوابق دقیق تولید و تحلیل را نگهداری کنن و غیره. مقررات GMP غذایی بخش 110 در CFR 21، که شامل مقررات ویژه برای شیرخشک‌های نوزادان است، در دهه 1980 نهایی شد.
در سال 1982، ماری کلرمن 12 ساله به والدینش گفت که احساس سرما خوردگی میکنه. آنها هم بهش یک کپسول استامینوفن ( برند تایلنول) میدن ولی در عرض چند ساعت ماری فوت میکنه. شش نفر دیگر نیز در این حادثه تراژیک جونشون رو از دست میدن، از جمله سه نفر از اعضای یک خانواده (دو برادر و یکی از همسران آنها) و زنی که به تازگی چهارمین فرزندش را به دنیا آورده بود. شرکت جانسون و جانسون اعلام کرد که 31 میلیون بطری تایلنول را به صورت سراسری فراخوانی با ریکال میکنه. تحقیقات آنها نشان داد که یک جنایتکار (که هرگز یافت یا محاکمه نشد) برخی از کپسول‌ها را باز کرده و آنها را با سیانور آلوده کرده بود. این شرکت همه 31 میلیون بطری از پرفروش‌ترین داروی بدون نسخه در کشور را نابود کرد.
بعد از این داستان ، سازمان غذا و دارو (FDA) مقررات بسته‌بندی مقاوم در برابر دستکاری( tamper seal) را برای تمامی محصولات دارویی بدون نسخه انسان صادر کرد و آنها را در مقررات GMP گنجوند. کنگره در سال 1983 قانون فدرال ضد دستکاری ( Anti Tampering Act) را تصویب کرد که دستکاری در محصولات مصرفی بسته‌بندی شده را جرم می‌دونست. تراژدی استامینوفن تأثیر زیادی بر صنعت داشت. ما نه تنها باید آموزش‌های مداوم GMP را به همه کارکنانمان ارائه بدیم و اطمینان حاصل کنیم که آنها به طور کامل و دقیق آموزش دیده و تحت نظارت هستند، بلکه حتی باید نگران این باشیم که قاتلان چطور می‌تونند از محصولات ما برای آسیب رساندن به عموم استفاده کنن.
حالا، بیایین به نوع دیگری از پرونده جنایی نگاه کنیم.
در سال 1996، سه مدیر اجرایی سابق یک شرکت که در ایالات متحده کاتترهای قلبی بالن تولید می‌کردند، هر یک به 18 ماه زندان و دو سال آزادی تحت نظارت محکوم شدند چرا؟
به دلیل توطئه برای فریب سازمان غذا و دارو (FDA) با فروش کاتترهای قلبی غیرقانونی.خود شرکت در سال 1993 به اتهامات مشابه اعتراف کرد و موافقت کرد که 61 میلیون دلار به دلیل تقلب در سلامت پرداخت کنه. چطوری سازمان غذا و دارو رو فریب میده؟
این شرکت اولین شرکتی بود که مجوز بازاریابی یک کاتتر آنژیوپلاستی بالن را در این کشور دریافت کرد و از سال 1980 تا 1985 تنها توزیع‌کننده کاتترهای قلبی در ایالات متحده بود. کاتترهای قلبی در آنژیوپلاستی برای باز کردن شریان‌های مسدود شده استفاده می‌شدن. در سال 1987، این شرکت شروع به تغییرات در طراحی کاتترهای تأیید شده توسط FDA کرد و نسخه جدید را بدون دریافت مجوز فروخت. کاتترهای با طراحی جدید اغلب دچار نقص عملکرد می‌شدن، اما شرکت این مشکلات را به FDA گزارش نکرد. این شرکت در آزمایش‌های بالینی غیرقانونی انسانی متوجه شد که نوک کاتترها در شریان‌های دو درصد از بیماران شکسته میشن، اما این اطلاعات را از FDA پنهان کرد. FDA هم در ژانویه 1989 دستگاه با طراحی جدید را تأیید کرد، بدون اینکه از مشکل شکستگی نوک آن آگاه باشه. در عرض سه ماه، شرکت 33 گزارش از شکستگی نوک دریافت کرد، بنابراین دوباره کاتتر را طراحی مجدد کرد، باز هم بدون اطلاع FDA، و در ماه مارس توزیع کاتترهای بازطراحی شده را آغاز کرد. پس از آگاهی از نقص‌های عملکرد، FDA به شرکت اطلاع داد که کاتترهای آن غیرقانونی هستند و باید توقیف بشن. در ژوئن 1989، شرکت نسخه‌ها یا مدل‌های قبلی را فراخوانی یا همون ریکال کرد. وقتی FDA به شرکت اطلاع داد که آخرین مدل این کاتترها هم قوانین را نقض میکنه، آن مدل را فراخوانی کرد، آن را اصلاح کرد، نامش را تغییر داد و به توزیع آن ادامه داد. زمانی که FDA به شرکت گفت که برای مدل موجود در بازار نیاز به درخواست تأیید قبل از بازاریابی داره، شرکت فروش آن را متوقف میکنه و مدل اصلی را مجدداً معرفی کرد، مدلی که مشکلات عمده‌ای داشت و در ابتدا نیاز به بازطراحیش بود. در نهایت، FDA تمام کاتترها را توقیف کرد و شاهد از بین رفتن آنها بود. این کاتترهای قلبی با حداقل یک مرگ و با جراحی اضطراری قلبی برای حداقل 20 بیمار مرتبط شدن. در سال 1995، هیئت منصفه بزرگ علیه سه مدیر اجرایی سابق و دیگران یک کیفرخواست شامل 393 مورد اتهام صادر کرد. در صدور حکم برای آن مدیران سابق، قاضی تأکید کرد که "شرکت‌ها مرتکب جرم نمی‌شوند؛ افراد این کار را می‌کنند" و اینکه "مدیران شرکتهای دیگر که ممکن هست به چنین رفتاری دست بزنند، باید به حبس‌هایی که در این پرونده اعمال شده است، توجه کنند."
میبینین که چه راه پر فراز و نشیبی طی شده تا قوانین و دستورالعمل های امروز مربوط به GXP مورد تصویب و اجرا قرار بگیره. باید بدونیم که این راه همچنان ادامه داره و یکی از دلایل ویرایش های مداوم این دستورالعمل ها، مطابقت بهتر با فرآیندها و در نهایت تولید محصول ایمن، با کیفیت و اثربخش هست.
این قوانین و آموزشش رو در شرکت جدی بگیرین.
