مفاهیم کنترل کیفیت در داروسازی

فارماکوپه:

یکی از کتابهای مرجع در شرکتهای داروسازی فارماکوپه ها هستن. فارماکوپه ها حاوی اطلاعات دارویی یا مونوگراف دارو از داروهای موجود در بازار هستند . در هر مونوگراف اطلاعات داروی مربوطه مانند نوع مصرف، عوارض مصرف، نحوه نگهداری مواد اولیه و دارو و همچنین روش آنالیز فیزیکی و شیمیایی و میکروبی ماده اولیه و محصول نهایی در آن به طور کامل توضیح داده میشه(اگر دارو جدید باشه ممکنه مدتی طول بکشه تا وارد فارماکوپه بشه) . اگر اطلاعات آنالیز دارو در فارماکوپه موجود باشه شرکتها موظف هستن روش آنالیز رو مطابق با استاندارد فارماکوپه انجام بدن. از آنجایی که همیشه استاندارهای فارماکوپه ها به روز رسانی میشه بسیار مهم هست که همیشه آخرین نسخه فارماکوپه ملاک عمل شرکتها باشه.

اسم تعدادی از فارماکوپه های معروف در دنیا رو عنوان میکنم:

فارماکوپه آمریکا یا The united states pharmacopoeia ( USP)

فارماکوپه اروپا یا ( EP) European pharmacopoeia

فارماکوپه بریتانیا یا (BP) British pharmacopoeia

فارماکوپه ژاپن یا Japan pharmacopoeia ( JP)

یک نمونه مونوگراف دارو از فارماکوپه USP مربوط به داروی رانیتیدین که روش آنالیزش رو توضیح داده در زیر برای آشنایی میگذارم:

برگه آنالیز دارو یا Certificate of Analysis ( COA):

واحد کنترل کیفیت بعد از انجام آنالیز روی هر ماده ، نتایج رو در یک برگه به نام برگه آنالیز یا COA آماده میکنه. برگه آنالیز باید دارای نام ماده، تاریخ تولید و انقضا( در صورت کاربرد) ، شماره سری ساخت، تاریخ آنالیز باشه . در جدولی نام آنالیز، نتیجه به دست آمده و Specification مورد نظر ( رنج مورد قبول برای هر آنالیز که یا طبق فارماکوپه مشخص میشه و یا اگر دارو دارای مونوگراف در فارماکوپه نباشه با مطالعات انجام شده در شرکت تعیین میشه) باید ذکر بشه. در نهایت برگه آنالیز باید دارای مهر و امضای مدیر آزمایشگاه باشه تا قابل قبول باشه.

نمونه برداری یا Sampling:

شرکتها برای اطمینان از کیفیت موادی که در تولید استفاده میشه مانند ماده اولیه، مواد جانبی، آب ، گاز، مواد مورد استفاده در بسته بندی و همچنین بالک و محصول نهایی ساخته شده بخشی از اون را به عنوان نمونه جدا و آنالیز میکنن. نمونه برداری یکی از فرایند های مهم در شرکت است که تحت نظارت واحد آزمایشگاه انجام میشه . نمونه ها باید نماینده کل ماده باشند و کیفیت کل ماده رو نشون بدن .

نمونه برداری دارای قواعد و استاندارهایی هست که همه شرکتهای داروسازی باید این قواعد رو در قالب SOP شرح بدن . همچنین باید به فرد نمونه بردار آموزشهای لازم داده بشه و اطمینان حاصل بشه که اون فرد به طور کامل و صحیح فرایند نمونه برداری و نحوه انتقالش به آزمایشگاه رو انجام میده چون خطا در هر مرحله میتونه روی نتیجه آنالیز تاثیر بگذاره و تصمیم گیری اشتباهی در خصوص کل ماده گرفته بشه.

امکانات نمونه برداری مانند تجهیزات نمونه برداری، ظرف مناسب جهت قراردادن نمونه داخلش، پوشش مناسب برای نمونه برداری جهت نمونه برداری از مواد پرخطر یا خاص باید در اختیار نمونه بردار قرار بگیره.

اصولا مقدار نمونه باید برای دوبار آنالیز کردن کافی باشه تا اگر خطایی در پروسه آنالیز رخ داد مجبور به نمونه برداری مجدد نباشیم.

نمونه برداری از مواد بسته بندی اولیه و ثانویه ( به طور مثال نمونه برداری از بروشور دارو یا جعبه دارو برای بررسی و اطمینان از صحت اطلاعات مندرج) بعد از بررسی ، به محموله اصلی برنمیگردند و باید دور ریخته شوند.

مطالعه گایدلاین WHO برای مطالعه بیشتر فرایند و اصول نمونه برداری توصیه میشه.

https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/GuidelinesSamplingPharmProductsTRS929Annex4.pdf?ua=1

خارج از محدوده یا Out Of Specification( OOS):

وقتی نتیجه آنالیز برای یک تست خارج از محدوده ی مورد قبولش باشه میگیم OOSاتفاق افتاده. به طور مثال ما برای تست pH آب رنج( range) 3 تا 7 رو به عنوان رنج مورد قبول در نظر گرفتیم. اگر آنالیز pH رو انجام دادیم و نتیجه بین این محدوده باشه یعنی تست مورد قبوله ولی اگر زیر 3 یا بالای 7 در بیاد یعنی نتیجه از محدوده خارج هست. در این شرایط ابتدا باید بررسی بشه چرا این اتفاق افتاده. آیا خطای دستگاه رخ داده، فردی که آنالیز رو انجام داده آزمایش رو به روش اشتباه انجام داده، ظرفی که نمونه برای آنالیز درونش بوده مثلا آلودگی داشته و روی نتیجه آنالیز تاثیر گذاشته و یا دلایل دیگه.

اگر خطای کار مشخص شد باید اون ایراد رفع بشه و مجدد تست تکرار بشه ( retesting) .در شرایطی که علت خطا اشتباه در محاسبه بوده ممکنه نیاز به آنالیز مجدد نباشه. اگر هم خطا مشخص نشد باید تست توسط یه آزمایشگر دیگه تکرار بشه و در مورد نتیجه تصمیم گیری بشه.

تحقیقات برای رفع 2OOS فاز داره که به طور مرحله ای انجام میشه:

فاز اول تحقیقات در سطح آزمایشگاه یا Laboratory investigation هست. در این فاز روش آنالیز، نحوه محاسبات ، دستگاهها , نحوه آماده کردن نمونه، کیفیت محلولهای به کار رفته در آنالیز و هر روندی که در آزمایشگاه میتونه منجر به بروز خطا شده باشه به طور کامل بررسی میشه.

اگر علت بروز مشکل در فاز 1 مشخص نشد یا با رفع ایراد شناخته شده در فاز 1 هنوز نتیجه آنالیز خارج از رنج مورد قبول باشه فاز2 بررسی یا Full scale OOS investigation انجام میشه. در این فاز سطح بررسی ها بسیار گسترده میشه و پروسه تولید و نحوه نمونه برداری رو هم در بر میگیره ( Production and Sampling procedure) .

اگر مشخص شد که نتیجه آنالیز واقعا خارج از محدوده است و هیچ خطایی رخ نداده محصول مردود ( Reject) میشه.

تمامی شرکتها باید SOP در خصوص OOS رو داشته باشن تا در صورت بروز این اتفاق مطابق با اون عمل بکنن. مهم این هست که وقتی OOS اتفاق میفته حتما مدیر آزمایشگاه در جریان قرار بگیره و تمامی اقدامات ثبت بشه و به عنوان مدرک در آزمایشگاه بایگانی بشه. همچنین اگر علت بروز OOS بروز خطای دستگاهی یا آنالیزگر باشه مدیر آزمایشگاه باید راهکاری رو استفاده بکنه که دیگه اون خطا بروز نکنه به خصوص اگر اون خطا برای چندمین بار اتفاق افتاده باشه.

مراحل OOS رو به صورت فلوچارت در زیر نشون میدم:

گایدلاین FDA توضیحات خوبی در خصوص OOS بیان کرده:

https://www.fda.gov/media/71001/download

Guidance for Industry (Investigating Out-of-Specification (OOS)Test Results for Pharmaceutical Production