آب یکی از مواد بسیار مهم در صنعت داروسازی هست که در فرمول دارو استفاده میشه. البته آب برای موارد مختلفی مورد مصرف قرار میگیره( مثل پاکسازی سطح و تجهیز، شستن ویال قبل از پرشدن با دارو) ولی موضوع بحث من در اینجا تهیه آبی هست که قراره در محصول ما استفاده بشه که براساس نحوه مصرف یعنی اینکه تزریقی باشه یا خوراکی یا موضعی، میتونه کیفیت متفاوتی داشته باشه. کنترل کیفیت آب طی فرایند تولید، ذخیره سازی و توزیعش یکی از مسایل بسیار مهم در داروسازی هست که همیشه یکی از بحث های اصلی بازرسی هم هست. بازرسین اصولا سیستم های آبساز، تانکهای ذخیره آب، سیستم های پایپینگ برای انتقال آب به بخشهای مختلف تولید و آزمایشگاه و کنترلهای فیزیکی و شیمیایی و میکروبی رو به دقت بررسی میکنن. برای اینکه به پروسه آبسازی بپردازیم اول باید انواع آب مورد مصرف رو بشناسیم. یکی از بهترین منابعی که انواع مختلف آب برای مصارف مختلف رو به خوبی توضیح داده فارماکوپه 1231 هست. من در اینجا 3 نوع رو توضیح میدم: آب آشامیدنی یا Drinking water، اب خالص یا Purified water که به اختصار آب PW هم گفته میشه و اصولا در تولید محصولات جامد و نیمه جامد استفاده میشه و اب برای تزریق یا Water for injection که به اختصار WFI هم میگن و همینطور که از اسمش مشخصه برای تولید محصولات تزریقی مورد مصرف قرار میگیره. تفاوت این آبها در میزان خلوص و میزان خصوصیات فیزیکوشیمیایی و میکروبیشون هست. مثلا اگه بخوام تفاوت PW با WFI رو نشون بدم میشه به مونوگراف زیر دقت کرد:
میبینیم که میزان مجاز باکتری در آب قابل تزریق زیر 10 CFU/100ml هست ولی در PW این میزان مجاز بالاتره. یا اینکه انجام تست اندوتوکسین برای آب قابل تزریق الزامیه.
حالا چطور میشه به این درجه از خلوص برای آب رسید. سیستم آبساز این وظیفه رو برعهده داره. این سیستم از دستگاهها و فیلتر های مختلف تشکیل شده که در هر مرحله املاح و آلودگی ها و رسوبات رو از آب جدا میکنه و اون رو به Grade مورد نظر ما میرسونه. حداقل درجه خلوص آبی که باید وارد این سیستم بشه آب آشامیدنی هست. ممکنه کارخانه ها چاه داشته باشند یا از آب شهری استفاده کنن. پس باید اول با کمک مواد مثل کلر یا فیلترهای مختلف مثل فیلتر شنی( sand filter) یا فیلتر کربن فعال ( Carbon bed)، آب رو به خلوص در حد آب آشامیدنی برسونن و بعد این آب رو وارد سیستم آبساز کنن. سیستمهای مختلف برای خالص سازی آب وجود داره که اصولا کارخانه ها از ترکیب چند روش برای خالص سازی استفاده میکنن. مثلا سیستم RO(Reverse Osmosis)، کربن فعال، لامپ UV ، ازن،اولترافیلتراسیون، Electrodeoionize (EDI) و ... استفاده از این سیستم ها میتونه آب خالص رو برای ما تامین بکنه. برای تامین آب قابل تزریق از روش تقطیر آب خالص یا عبور آب خالص از سیستم Double RO استفاده میشه. پس به طور کلی منبع تامین آب خالص، آب آشامیدنی هست. اصطلاحا میگن Feed Water آب خالص، آب آشامیدنی هست. و Feed Water آب قابل تزریق، آب خالص هست.
هم لامپ UV هم تزریق سدیم متا بی سولفیت موجب حذف کلر از آب میشه و خیلی مهمه که این یون از آب حذف بشه چون به علت خاصیت خورندگی که داره موجب آسیب جدی به فیلتر RO و رزین های تعویض یون میشه.
در شکل بالا میشه یه نمونه سیستم آبساز رو دید که میبینیم از انواع فیلتر، RO و .... استفاده کرده تا در نهایت آب خالص و قابل تزریق تولید بشه. میبینیم که در بخش های مختلف، تانکهایی برای ذخیره آب وجود داره که جنس این تانک و تمیزکاریشون بسیار مهمه که آلودگی به آب اضافه نکنن. و مهم هست که آب در این تانکها و لوله ها ساکن نباشه چون آب ساکن منبع بسیار مستعدی برای آلودگی میکروبی و تشکیل بیوفیلم هست. و اینکه کارخانه ها باید دستورالعمل مشخص برای تمیزکاری لوله ها و تانکها داشته باشن و در زمانهای مشخص این پاکسازی رو انجام بدن. این پاکسازی میتونه با استقاده از مواد ضدعفونی کننده ( مثل هیدروژن پراکساید) و استفاده از حرارت بالا( بالای 70 درجه سانتی گراد) باشه. اگر از مواد شیمیایی و ضدعفونی کننده استفاده میشه باید مطمئن بشیم که چیزی از این مواد در آب در انتها باقی نمونه که بعدا بتونه محصولمون رو آلوده کنه. جنس تانک و لوله ها و هر قسمتی که با آب تماس مستقیم داره هم باید نسبت به حرارت و مواد شیمیایی مقاوم باشه، و از اونجایی که هم آب خالص هم آب قابل تزریق خاصیت خورندگی( Corrosion) بالایی دارن باید تانک و لوله ها نسبت به خورندگی مقاوم باشن( Corrosion resistance). اصولا جنس استیل زنگ نزن با حداقل گرید 16 ( Stainless steel) و انواع پلاستیک بهداشتی (Sanitary specific plastic) مناسبه. اصولا شرکتها در بخش های مختلف سیستم آبساز دتکتوربرای اندازه گیری pH ، TOC ( Total Organic Carbon) ، هدایت آب میزارن که به صورت آنلاین این موارد رو تست بکنه و در صورت تغییر در Range یه جور هشداری میشه که مشکلی در سیستم به وجود اومده و آب داره از استاندارد خودش خارج میشه. همچنین در زمانهای مشخصی که باید در دستورالعمل ها مشخص شده باشه، واحد کنترل کیفیت باید مانیتورینگ کامل فیزیکوشیمیایی و میکروبی انجام بده و نتایج رو ثبت بکنه. شرکت هم باید در هر سال یک ارزیابی کلی از تمام این نتایج داشته باشه( trend analysis) که ببینه وضعیت سیستم آبساز به چه صورت هست و آیا امکان اینکه آب در آینده از استاندارد مورد قبول خارج شه هست یا خیر( اصولا در بازرسی ها نتایج Water monitoring درسال گذشته یا 6 ماه گذشته درخواست میشه که چک کنن و یک دید کلی از وضعیت سیستم آبساز شرکت به دست بیارن). حتما باید سیستم آبساز مجهز به پورتها و نقاطی برای نمونه برداری باشه که این نقاط هم باید براساس ریسک آنالیز تعیین بشه. موقع نمونه برداری هم باید مراقب باشیم که آلودگی به آب اضافه نکنیم.
این که در شبانه روز چه مقدار باید آب تولید بشه یا ظرفیت و سایز تانک برای ذخیره آب چقدر باشه بستگی به میزان مصرف شرکت داره و این چیزی هست که شرکت موقع سفارش سیستم آبساز باید مدنظر داشته باشه و محاسبه کنه.
از اونجایی که سیستم آبساز تاثیر مستقیم روی کیفیت محصول داره و آب تولیدی از این سیستم در تماس مستقیم با ماده و با تجهیزات و ظروف است احزار کیفیت این سیستم در زمانی که تازه میخواهیم سیستم رو خریداری و بعد نصب و راه اندازی کنیم بسیار مهمه. نقشه سیستم آبساز و تجهیزاتش (Piping and instrumentation diagram or drawing یا P&ID) باید در کارخانه موجود باشه. همونطور که بارها در پست های قبلی توضیح داده شده احراز کیفیت شامل ,DO,IQ,OQ ,PQ هست. باید پروتکل تائید شده برای این مراحل موجود باشه و بعد از اتمام کار گزارش نتایج هم باید به صورت تائید شده و امضا شده در پروتکل قرار داده بشه.
قبل از سفارش تجهیز، حتما باید URS یا همون User requirement specification تهیه بشه که سازنده بدونه چه سیستم ابسازی با چه خصوصیتی مدنظر ما هست. مثلا سایز کل سیستم آبساز مطابق با فضایی که داریم، حجم تانک ذخیره چقدر باشه، جنس لوله ها و تانک چقدر باشه؛ آب با چه کیفیتی مدنظر ما هست، چه تجهیزاتی برای خالص کردن آب در نظر داریم، نقاط نمونه برداری در کدام قسمت تعبیه بشه و ...
برای DQیکسری مدارک مثل نقشه سیستم آبسازکه تمام بخش الکتریکی و مکانیکی سیستم، valve ها رو نشون بده- لیست تجهیزات و دستگاهها- توضیح کامل خصوصیات بخش های مختلف سیستم مانند تانک، لوله ها، پمپ ها و غیره- توضیح روش تمیزکاری دستگاه، تهیه SOP اولیه نحوه کارکرد دستگاه، نمونه برداری، تعویض فیلترها، تعمیر و نگهداری
در مرحله IQ باید مطمئن بشیم که دستگاه به درستی نصب شده و کالیبراسیون تمام قسمتهای سیستم انجام بشه و مدارکش موجود باشه.
در مرحله OQ کارکرد دستگاه بررسی میشه و اینکه تمامی بخش های دستگاه مطابق با خصوصیات مورد انتظار و محدوده تعیین شده دارن کار میکنن. و نهایت آب با خصوصیات مدنظر و مورد نیاز ما داره توسط دستگاه تولید میشه.
مرحله PQ که مهمترین مرحله در احراز کیفیت آبساز هست شامل 3 فاز هست که درنهایت ثابت میکنه که این سیستم توانایی تولید آب با خصوصیات مدنظر فارماکوپه و استانداردهای معتبر رو به طور مداوم داره و تحت تاثیر تغییرات فصلی و غیره نیست. در فاز اول باید هر روز به مدت 14 روز از تمام پورتهای نمونه برداری، نمونه گیری انجام بشه و تستهای میکروبی و فیزیکوشیمیایی صورت بگیره. در این مدت سیستم آبساز باید به طور پیوسته کار بکنه و هیچ عدم انطباقی هم نداشته باشیم.در این مرحله ما هنوز اجازه استفاده از آب تولیدی از سیستم در پروسه تولید رو نداریم. SOP های مربوط به کار با دستگاه، پاکسازی، تعمیر و نگهداری که در مراحل قبل نوشته شده، در این فاز میتونه اصلاح بشه. میتونیم Alert limit رو در این مرحله تعیین بکنیم. پس از تموم شدن این دوره، وارد فاز دوم میشیم که پروسه ش مانند فاز 1 هست یعنی باز به مدت 2 هفته از تمامی پورتها باید نمونه برداری فیزیکوشیمیایی و میکروبی انجام بشه. تفاوت این فاز با فاز 1 این هست که در این فاز میشه از آب تولیدی استفاده کرد به شرطی که نتایج فاز 1 در محدوده قابل قبول بوده باشه و مشکلی در سیستم مشاهده نشده باشه. بعد وارد فاز 3 میشیم که 1 سال طول میکشه. هدف اصلی این فاز اینه که تغییرات فصلی رو در آب مشاهده کنیم. چون ممکنه با تغییر فصل کیفیت آب چاه یا آب ورودی به شرکت که منبع اولیه تولید آب آشامیدنی و بعد آب خالص و قابل تزریق هست تغییر بکنه و بسیار مهم هست که مطمئن باشیم که سیستم داره به طور پیوسته آب با استانداردها و خصوصیات قابل قبول تولید میکنه. در این فاز میشه از آب برای مصارف تولیدی استفاده کرد. ما در فاز 1 و 2 از تمامی پورتهای نمونه گیری به طور روزانه نمونه برداری انجام میدیم ولی تعداد این پورتها بسیار زیاده و امکان این کار در فاز 3 و بعد به طور روتین وجود نداره. پس ما باید بعد از اتمام فاز 1 و 2 به این نتیجه برسیم که چه پورتهایی در معرض ریسک هستن و اینکه از هر پورت باید با چه تناوبی تست گرفته بشه. در واقع باید یک برنامه نمونه برداری تهیه کنیم و از این برنامه در فاز 3 و تست روتین استفاده کنیم. چون نمونه برداری آب بعداز اتمام احراز کیفیت سیستم هم باید به طور روتین انجام بشه مهم هست که نقشه نمونه برداری از پورتها و دوره نمونه برداری( Frequency of sampling) موجود باشه. حتما باید روش نمونه برداری، اقداماتی که برای آماده سازی جهت نمونه برداری باید انجام بشه ، در شرکت موجود باشه.
سیستم آبساز باید به طور مداوم تحت نظر باشه. هرگونه تغییری در سیستم باید به طور کامل بررسی بشه که چه تاثیری روی سیستم داره و آیا نیاز به تکرار احراز کیفیت یا نمونه برداری بیشتر هست یا نه. اگر نتایج غیر قابل قبولی در کیفیت آب داشتیم به دقت باید بررسی بشه که علت شناسایی و رفع بشه. ما باید از عملکرد درست سیستم آبساز و کیفیت اب تولیدی به طور کامل مطمئن باشیم.
برای اطلاعات بیشتر میتونید دومنبع زیررو مطالعه کنید:
WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use Annex 2
Water Purification and Validation Systems in Pharmaceuticals, Gautam Tomar*, Meenakshi Bhatt,Shri Guru Ram Rai University,College of Pharmaceutical sciences, Dehradun, Uttarakhand, India
