لیوفیلیزه کردن محصول به دلایل مختلفی انجام میشه که مهمترینش افزایش طول عمر قفسه ای محصول هست. بعضی از محصولات در حالت مایع پایدار نیستن و ما از روش لیوفیلیزه کردن و تبدیل اونها به حالت جامد میتونیم برای افزایش پایداریشون استفاده کنیم. با خارج کردن آب در محصول هم طول عمر نگهداری زیاد میشه و هم حلالیت محصول بالا میره. در این روش ما بدون اینکه مجبور باشیم از دمای خیلی بالا استفاده کنیم آب رو از محصول خارج میکنیم. استفاده از دمای پایین برای خارج کردن آب محصول علاوه بر کاهش مصرف انرژی و هزینه، این شرایط رو برامون ایجاد میکنه که بدون آسیب زدن به محصول آب ازش حذف بشه. به خصوص این روش برای داروهای بیولوژیک و پروتئینی که به دمای بالا حساس هستن و سریع دناتوره میشن یعنی ساختار پروتئینی شون از هم جدا میشه بسیار مهم و مناسبه.
4 مرحله لیوفیلیزه کردن شامل: 1) Freezing 2) primary drying 3) Secondary drying 4) sealing and packing
در مرحله اول ویال حاوی محصول که مایع هم هست داخل فریز درایز قرار میگیره.در این مرحله فریز درایر مثل فریزر عمل میکنه یعنی محصول در مجاورت هوای بسیار سرد مانند -60یا حتی -80 درجه قرار میگیره. تو این مرحله هنوز خلا ایجاد نشده. این مرحله برای موفقیت در مراحل بعدی بسیار مهم هست چون در این مرحله مورفولوژی یخ و کریستالیزاسیون و اندازه منافذ و توزیعشون تعیین میشه. هرچقدر روند فریز شدن کند تر باشه ساختار کریستالی یخ درشتر و منافذ آن بزرگتر و در نتیجه روند خشک شدن محصول سریعتره. ولی به طور کلی باید یادمون باشه که تعیین سیکل کلی فرایند لیوفیلیزاسیون بسیار مهم و تعیین کننده هست. یعنی اینکه دما، فشار، زمان در هر مرحله چقدر باشه ، بسیار در شکل نهایی پودر دارویی و پایداری و حلالیتش موثره. پس شرکت در ابتدای تعیین سیکل لیوفیلیزاسیون باید براساس نوع و ویژگی های محصولش و دستگاه، این سیکل رو تعیین بکنه و دستگاه رو براساس همین ویژگی ها سفارش گذاری و در نهایت احراز کیفیت بکنه.
برای لیوفیلیزه کردن استاپر روی ویال باید به طور نیمه قرار داده بشه که اصطلاحا میگن ویال Half stopper هست تا بخاری که طی فرایند، تولید میشه بتونه از ویال خارج بشه. امیدوارم بدونین استاپر چیه ولی اگه نمیدونین رابر استاپر درپوش اولیه هست که روی ویال قرار میگیره.
از اونجایی که ویال حاوی محصول که استریل هم هست کامل پوشیده نیست و در تماس با محیط داخلی فریز درایر قرار میگیره پس خیلی مهمه که فضای داخل فریزدرایز عاری از میکروب و استریل باشه تا محصول آلوده نشه.
فریزدرایر حاوی Shelves از جنس استیل زنگ نزن هست که ویالها درونش قرار میگیرن. سه قسمت اصلی فریز درایز شامل: پمپ خلا، چمبر که محل قرار گیری محصول هست و کندانسور.
میدونیم که آب به سه حالت جامد، مایع و گاز وجود داره که قابل تبدیل شدن به هم هستن. در یه نقطه با دما وفشارخاص به نام Eutectic point آب به هر سه شکل موجوده و پایین تر از این نقطه، آب فریز شده یا همون یخ با کمی افزایش دما میتونه بدون تبدیل شدن به حالت مایع یه طور مستقیم تبدیل به گاز بشه.( البته هر مایعی نقطه Eutectic point خودش رو داره و براساس حلال به کار رفته در محصول باید این دماها و فشار ها طراحی بشه. من در اینجا حلال رو آب در نظر گرفتم.) یعنی فرایند تصعید یا Sublimation اتفاق بیفته. برای این مرحله باید محیط داخل فریز درایز خلا بشه که این اتفاقات در دمای پایینتری صورت بگیره و حرکت بخاردر محصول سریعترو راحتتر باشه. این مرحله Primary drying یا خشک شدن اولیه هست که طولانی ترین مرحله در لیوفیلیزه کردن محصوله که ممکنه چند روز هم طول بکشه. اگه تو این مرحله ما شرایط فیزیکی و خصوصیات دمایی محصول رو به درستی نشناسیم و دما رو به درستی و به اندازه افزایش ندیم ممکنه پدیده Collapse اتفاق بیفته که نشون میده محصول به طور مناسب خشک نشده و اینکه در این مرحله هیچ وقت دما نباید بالاتراز نقطه Eutectic point بشه. برای ثبت و کنترل دما، در داخل بعضی از ویالها، سطح Shelf و کندانسور ترموکوپل میزارن. برای موثر بودن فرایند فریز درایینگ باید دمای کندانسور پایین تر از دمای محصول در نظر گرفته بشه. چون این اختلاف دما میتونه یک اختلاف فشاری رو هم ایجاد بکنه و موجب حرکت بخارمحصول به سمت کندانسور بشه.
از کجا میشه متوجه شد که مرحله اول خشک شدن تموم شده؟
3 راه برای شناساییش وجود داره. راه اول اینه که دمای محصول برابر با دمای قفسه یا همون Shelf میشه. که به این معنی هست که هیچ حرارتی در حال انتقال بین این دو منطقه نیست. راه دوم اینه که دمای کندانسور کاهش پیدا میکنه و به دمای اولیه خودش برمیگرده و این نشون میده که کندانسور دیگه در حال جذب بخارهای محصول که موجب افزایش دماش میشدن نیست. و راه سوم اینه که فشار دستگاه کاهش پیدا میکنه و به سطح اولیه خودش برمیگرده که یعنی انتقال بخاری در حال انجام نیست.
مرحله خشک کردن اولیه میتونه بالای 95 درصد آب موجود در محصول رو دفع کنه. حالا ممکنه مقداری آب در محصول باشه که در مرحله قبل فریزو جدا نشده بوده . حالا وارد مرحله دوم خشک کردن یا Secondary drying میشیم که تو این مرحله دما رو مقداری بالا میبریم.بالاتر از نقطه یوتکتیک( البته باید بدونیم که تا چه حد بالا ببریم که به محصول آسیب وارد نشه.) حالت خلا همچنان در این مرحله حفظ میشه. در نهایت ممکنه حدود 1-3 درصد آب در محصول باقی بمونه که دیگه نمیشه با روشی اون رو خارج کرد.به همین دلیل یکی از تستهایی که روی محصول لیوفیلیزه میکنن Residual moisture هست که میتونه حدود 1-3 درصد باشه. روش آنالیز هم با کارل فیشر یا توزین نمونه، قبل و بعد از لیوفیلیزه شدن هست.
همونطور که گفتم یکی از مهمترین اجزای دستگاه فریزدرایر، کندنسور هست که میتونه داخل یا خارج فریز درایر باشه و تمام آب خارج شده از محصول درونش جمع میشه.
مثل تمامی دستگاههایی که در داروسازی استفاده میشه و اثر کیفی بر دارو داره باید قبل از استفاده از لیوفیلایزر، تست های احراز کیفیت انجام بشه. مراحل این تستها رو من بارها در پست های دیگه توضیح دادم. فقط تستهایی که در مرحله PQ برای این دستگاه انجام میشه شامل:
نقشه دمایی داخل دستگاه ( Temperature mapping) زمانی که داخل دستگاه خالی هست
نقشه دمایی داخل دستگاه ( Temperature mapping زمانی که تجهیز پر است
تست جهت تایید عملکرد پمپ خلا
تست استریل شدن دستگاه بعد از عملیات steam in place یا همون SIP
یک قانون کلی برای انجماد محصولات در ویال این است که ظرف محصول هرگز نباید بیش از نیمی از حجم کل آن رو پر بکنه.
همچنین انتخاب جنس ویال و ضخامتش هم خیلی مهمه تا بتونه به راحتی حرارت رو انتقال بده.( مثلا بهتره از جنس شیشه ای بروسیلیکات نوع 1 و Tabular باشه)
رفرنس برای مطالعه بیشتر در مورد پروسه لیوفیلیزاسیون
Aseptic processing of health care products - Part 3: Lyophilization (ISO 13408-3:2006)
