بچ ( Batch)
مطابق با تعریف FDA بچ به مقدار یا تعداد مشخصی از ماده یا دارو گفته میشه که دارای ویژگی و کیفیت یکنواخت باشد و طی یکبار فرایند تولید تهیه میشود. به طور مثال شرکت تصمیم میگیره 100000 عدد قرص تولید بکنه. ابتدا باید مواد لازم برای تولید این تعداد قرص اعم از ماده اولیه و مواد جانبی و هر گونه تجهیزی که برای این تولید نیاز هست رو آماده کنه. مواد مورد نظر رو توزین کنه و وارد خط تولید کنه. دارویی که از این مقدار به دست میاد میگن یک بچ تولید شده. چیزی که در این تعریف مهمه اینه که یک بچ کیفیت یکنواخت داره و طبق یکبار فرایند تولید تهیه میشه. فرض کنین ما ماده اولیه و مواد جانبی رو در دستگاه اختلاط (blending) ریختیم تا مخلوط بشه. بعد به دستگاه پرس منتقل میکنیم تا تبدیل به قرص بشه . این میشه یه بچ. اگه ما ظرف بلندینگ رو خالی کنیم و مجدد از ماده اولیه و جانبی پر کنیم و مخلوط کنیم و به دستگاه پرس منتقل کنیم این قرص ها میشن بچ بعدی. تعداد یا مقدار در بچ رو بچ سایز( Batch size) میگن. مثلا اگه طی یکبار فرایند تولید تعداد 100000 عدد قرص به دست بیاد میگن بچ سایز 100000 عدد است. یا برای مواد اولیه اگر طی یکبار فرایند تولید، 100کیلو ماده تولید شد میگیم بچ سایز برای تولید هربار این ماده 100 کیلو هست.
اینکه بچ سایز چطور انتخاب میشه بستگی به موارد متعدد داره مانند نیاز بازار به اون دارو یا ماده، ظرفیت تولید تجهیزات شرکت، قیمت نهایی ،میزان سمیت مواد مورداستفاده و غیره
در زیر تعریف FDA رو میارم:
بچ نامبر ( Batch number)
هر بچی که تولید میشه( ماده اولیه، ماده جانبی، داروی نهایی) یه شماره ای میگیره که بهش بچ نامبر یا لات نامبر ( Lot number) گفته میشه که میتونه مجموع عدد و حرف باشه یا فقط عدد باشه. هر شرکتی تصمیم میگیره این شماره به چه صورت باشه. مثلا یه شرکت به این صورت میتونه شماره بچ میزاره:
دو حرف اول نام دارو+ دوز دارو+ سال تولید+ اینکه چندمین بچ اون سال هست. مثلا برای اولین بچ استامینوفن 500 میلیگرم در سال 99 اینطور میشه: AC5009901
چیزی که مهمه اینه که حتما این قاعده ی شماره گذاری SOP داشته باشه و برای تمامی داروهای شرکت رعایت بشه.همچنین این شماره هنگام عرضه دارو به بازار بر روی بسته بندی دارو درج میشه.
حالا میخوام بگم این شماره کارش چیه: این شماره مثل شماره شناسنامه میمونه یعنی طبق این شماره، ماده یا دارو قابل ردیابی و کنترل میشه. فرض کنید دارو وارد بازار شده و دچار مشکل شده. شرکت این شماره بچ رو به تمامی شرکتهای پخش، داروخانه ها، بیمارستانها اعلام میکنه و از بازار جمع آوری میکنه.
بچ رکورد ساخت ( Batch manufacturing record) :
تمامی فرایند ساخت از آماده سازی و توزین تا بسته بندی باید به طور کامل ثبت بشه که بهش بچ رکورد ساخت یا به اختصار BMR گفته میشه. و هر مرحله به امضای مسئول هر بخش برسه. این پرونده در نهایت به امضای مسئول فنی شرکت خواهد رسید. یکی از مستندات مهم شرکت هست که باید به مدت مشخصی که اصولا تا یکسال بعد از تاریخ انقضای دارو هست بایگانی بشه. البته بعضی شرکتها این دوره نگهداری رو طولانی تر میکنن ولی کمتر از این مدت نباید باشه. شرکتهایی که فقط واردکننده هستن و تنها فرایند تغییر بسته بندی نهایی رو روی محصول انجام میدن هم باید این فرایند رو ثبت و بایگانی کنن که ممکنه این مستند رو BPR یا Batch packaging record نامگذاری کنند.
ریلیز محصول( release)
وقتی یک بچ تولید و بسته بندی شد و فرایند آنالیز محصول نهایی به پایان رسید بچ رکورد به امضای مسئول فنی رسیده میشه. حالا محصول اجازه خروج از شرکت و ورود به بازار رو داره. هر مسئول فنی موظف هست تمامی بخش های BMR رو به دقت مطالعه بکنه از درستی فرایندها اطمینان حاصل بکنه و بعد اجازه ریلیز به محصول داده بشه.
انواع بچ:
وقتی شرکت تصمیم میگیره یک ماده یا دارو جدید رو وارد portfolio بکنه از اول با انجام مطالعه بازار که اصطلاحا گفته میشهfeasibility study بچ سایز رو مشخص میکنه ولی از همون ابتدا این تعداد رو تولید نمیکنه بلکه اول واحدتحقیقات یک مقدار کمی از اون ماده یا دارو با فرمولاسیون ها و بسته بندی های متفاوت( در مقیاس آزمایشگاهی با تجهیزات آزمایشگاهی) رو میسازه تا یک فرمول که از نظر کیفیت و پایداری بهتر هست انتخاب بشه به این بچ اصطلاحا بچ آزمایشگاهی یا Laboratory batch گفته میشه. سپس این واحد، فرمول مورد قبول رو وارد خط تولید میکنه تا اینبار با تجهیزات تولیدی و با تعداد بیشتر تولید صورت بگیره. به این بچ، بچ پایلوت( Pilot) میگن. بعد از این که این بچ هم باکیفیت بالا، بدون مشکل و کاملا پایدار تولید شد در مرحله آخر بچ با مقدار بالاتر که از اول تعدادش با مطالعه بازار به دست آمده بود تولید میشه که به این بچ، بچ صنعتی یا اصلی یا تولیدی( commercial batch ، industrial batch ، production batch) میگن.
اما ممکنه اینجا چندتا سوال براتون پیش بیاد:
1) هدف از تولید بچ پایلوت چی هست؟ هر تغییر در حجم تولیدکه بهش scale up هم گفته میشه و یا تغییر درتجهیزات تولیدی میتونه ماده یا دارو رو با مشکل پایداری مواجه بکنه. مثلا فرض کنید در بچ آزمایشگاهی 100 عدد قرص تولید شد و پایدار بود حالا اگه بخوایم این تعداد رو افزایش بدیم و با تجهیزات تولیدی به مقدار 100000 عدد تولید کنیم ممکنه تست انحلال قرص پاس نشه یا در انجام مطالعه پایداری رنگش تغییر بکنه. به همین دلیل شرکت ها برای اینکه از نظر اقتصادی دچار مشکل نشن مرحله به مرحله مقدار رو افزایش میدن.
2) بچ سایز برای بچ آزمایشگاهی چه میزانه؟ طبق دستورالعمل های جهانی مانند دستورالعمل EMEA بچ سایز برای بچ آزمایشگاهی به میزان یک صدم یا یک هزارم بچ اصلی یا صنعتی هست.
3) بچ سایز برای بچ پایلوت چه میزانه؟ طبق دستورالعمل های جهانی بچ سایز برای بچ پایلوت به میزان 10 درصد بچ اصلی یا صنعتی هست. این میزان برای داروهای خوراکی اینطور تعریف میشه: به میزان 10 درصد بچ اصلی یا تعداد 100000 عدد هرکدام که بیشتر است.
مطالعات پایداری( Stability study) :
در مطلب قبل به این موضوع اشاره کردم که واحد تحقیقات بعد از ساخت فرمول در هر مرحله اونها رو از نظر پایداری چک میکنه حالا در این بخش میخوام توضیح بدم که منظور از پایداری چیه؟
در این مطالعه بررسی میشه که دارو یا ماده اولیه دارویی تحت چه شرایط دما و رطوبتی و در چه مدت کیفیت خود رو حفظ میکنه. دو مدل شرایط پایداری وجود داره:
1) پایداری تسریع شده ( accelerate stability study): در این مطالعه دارو یا ماده اولیه دارویی در بسته بندی نهایی خودش تحت دمای 40 درجه سانتی گراد و رطوبت 75 % گذاشته میشه. طول زمان نگهداری 6 ماه است و در زمانهای مختلف ( ماه صفر، یک، سه و شش )انواع تستهای فیزیکوشیمیایی و میکروبی برای اطمینان از کیفیت محصول انجام میشه.
اگر دارو یا ماده دارویی در پایان ماه 6 پایداری خود را حفظ کرد برای آن ماده تاریخ انقضا به مدت 2 سال در نظر گرفته میشود. به این معنی که در شرایط عادی محیطی این ماده به مدت 2 سال کیفیت خود را حفظ میکند.
2) پایداری طولانی مدت ( long term): در این مطالعه دارو یا ماده اولیه دارویی در بسته بندی نهایی خودش تحت دمای 25 درجه سانتی گراد یا 30 درجه سانتی گراد و رطوبت 65 درصد نگهداری میشه. اینکه دما 25 درجه باشه یا 30 درجه ، بستگی به zone جغرافیایی داره که کشور تولید کننده در آن واقع شده. به طور مثال مطابق با zone جغرافیایی ایران ، دما برای انجام مطالعه پایداری طولانی مدت 30 درجه هست. مدت زمان انجام این تست 12 ماه است. توالی انجام آنالیزها برای این مطالعه به صورت ماه 0،3،6،9،12 ( هر سه ماه ) است. اگر طی این مدت ماده یا داروی مورد نظر پایدار بود میشه مطالعه را ادامه داد تا جایی که کیفیت دارو کم بشه و یا تستهای فیزیکوشیمیایی و میکروبی نتایج مورد قبول رو نداشته باشند. اون زمان، زمان پایان تاریخ انقضای دارو یا ماده است. در مطالعه پایداری تسریع شده گفتیم که اگر دارو به مدت 6 ماه پایدار باشه میشه این نتیجه رو گرفت که طی دوسال در شرایط عادی محیطی پایدار بمونه. حالا برای اطمینان از این فرضیه دارو رو به مدت 2 سال یا بیشتر تحت مطالعه پایداری طولانی مدت قرار میدیم تا فرضیه مون ثابت بشه. اگر با انجام مطالعه پایداری طولانی مدت، دارو بعد از 18 ماه کیفیت خودش رو از دست داد باید تاریخ انقضا رو از 24 ماه به 18 ماه کاهش بدیم.
در صورت اینکه بخوایم زمان مطالعه رو بیش از یکسال کنیم توالی مطالعه ها هر 6 ماه میشه. به این صورت: 0،3،6،9،12،18،24
پایداری ادواری ( ongoing): بعد از اینکه فرمول پایدار ساخته شد و میزان بچ صنعتی هم تولید و روانه بازار شد بعد از اون حداقل یک بچ در سال از هر قدرت و از هر بسته بندی اوليه محصول دارویی ساخته شده باید در برنامه پایداری مداوم گنجانده بشه (مگر آن محصول در آن سال ساخته نشده باشد)تا به طور مداوم پایداری و کیفیت دارو توسط رصد بشه
برای داروهایی که باید در شرایط یخچالی نگهداری بشن پایداری تسریع شده در دمای 25 درجه سانتی گراد، رطوبت 5% و پایداری طولانی مدت در دمای 5 درجه سانتی گراد صورت میگیره.
مطالعه پایداری in use: بعضی از داروهای خوراکی یا تزریقی قبل از مصرف نیاز به رقیق کردن دارن و میشه آنها را چند بار استفاده کرد( multiple use) . در این شرایط پایداری دارو بعد از رقیق شدن هم باید مطالعه بشه که بهش مطالعه in use گفته میشه.طول مدت این مطالعه برای هر دارو متفاوته ولی به طور عمومی حدود 30 روز ادامه پیدا میکنه. در هر زمانی که کیفیت فیزیکوشیمیایی یا میکروبی محلول خارج از range استاندارد شد زمان انقضای محلول آماده شده هست.
خلاصه مطالب گفته شده در این جدول آورده شده:
مطالب بسیار مفیدی ازگایدلانهای معتبرمانند WHO و ICH اومده که توصیه میشه حتما مطالعه بشه :
برای مطالعه سایر مطالب در حوزه دارو میتونین به لینک های زیر مراجعه کنید:
