Quality by design

شاید تا به حال عبارت Quality by design رو شنیده باشین. بیایم یه کمی بیشتر راجع به این مفهوم و کاربردش در فرایند توسعه داروبدونیم.

در گذشته بیشتر تمرکز کیفیت محصول روی نتایج تستهایی بود که در پایان تولید روی محصول نهایی انجام میشد.ولی این روش نمیتونه به طور کامل کیفیت محصول رو تضمین بکنه و گاهی ممکنه اتفاقی در ابتدای پروسه ی تولید بیفته که اگه زودتر متوجه میشدیم و جلوش رو میگرفتیم در نهایت محصولی غیر استاندارد تولید نمیشد. پس میبینیم که در روش قدیمی احتمال ریکال محصول و تولید محصول بی کیفیت بالاست که میتونه ضررهای زیادی هم از نظر مالی هم اعتبار برند به شرکت بزنه. اینجاست که در سال 1985 رویکرد جدیدی توسط فردی به نام Jusef M Juran معرفی شد که بعد در سال 2002 FDA این مفهوم رو وارد استاندارهای خودش کرد. اما این مفهوم چی هست؟

کیفیت بر اساس طراحی یا همون QbD یه روش سیستماتیکه که از همون اولِ کار روی طراحی محصول و فرآیند تمرکز می‌کنه تا کیفیت توی محصول نهادینه بشه. یعنی از اول مشخص می‌کنیم که چه ویژگی‌هایی توی محصول مهم هست که این ویژگی ها اصطلاحا به ویژگی‌های بحرانی کیفیت (Critical Quality Attribute( CQA معروف هستن. اینکه چه عواملی روی این ویژگی‌ها تاثیر می‌ذارن و چطوری می‌شه یه فرآیند تولیدی طراحی کرد که همیشه محصول باکیفیت تولید بشه هم از اهداف این مفهوم هست. هدفQbD اینه که بفهمیم تغییرات از کجا میان که بتونیم کنترلشون کنیم تا کیفیت محصول پایین نیاد.

ویژگی‌های اصلی QbD

در متد Quality by Design دو چیز رو باید در ابتدا بررسی کنیم:

1. شناخت دقیق محصول و فرآیند: یعنی از اول بفهمیم محصولمون چیه و چطور باید ساخته بشه. پارامترهای مهم در فرآیند تولید که Critical Process Parameter (CPP)گفته میشه مثل دما، pH، سرعت مخلوط کردن مواد، زمان خشک‌کردن و شرایط استریلیزاسیون که ممکنه روی کیفیت محصول اثر بذارن ویژگی‌های مهم مواد اولیه رو پیدا کنیم.
2. شناسایی و کم کردن ریسک‌ها: توی این روش، از همون اول باید مشکلات و ریسک‌های احتمالی که میتونن روی کیفیت تاثیر بذارن رو بررسی کنیم، برای رفعشون برنامه‌ریزی ‌کنیم تا مطمئن بشیم که کیفیت محصول همیشه ثابت میمونه.

برای درک بهتر QbDباید با مفاهیم دیگه ای مثل Design Space و Design of Experiment (DoE)هم آشنا شد. Design Space در واقع ترکیبی چندبعدی از متغیرهای ورودی (مثل CPP) هست که نشون داده شده می‌تونن کیفیت رو تضمین کنن. بعد از اون، یه استراتژی کنترلی مشخص می‌کنیم که فرآیند رو توی این فضا نگه داره. طراحی آزمایش‌ها یا همون DOE یه تکنیک آماریه که کمک می‌کنه رابطه بین متغیرهای فرآیند (عوامل) و خروجی (پاسخ) رو بررسی کنیم. تو این روش، آزمایش‌ها جوری طراحی می‌شن که عوامل مختلف به‌صورت کنترل‌شده تغییر کنن و تاثیرشون روی خروجی بررسی بشه. مثلا اگر دما در هنگام تولید محصول تغییر کنه چه تاثیری در میزان ناخالصی ایجاد شده درمحصول داره. هدف اینه که فرآیند بهینه بشه، کیفیت محصول بهتر بشه و بفهمیم کدوم عوامل بیشترین تاثیر رو دارن.

مراحل قدم‌به‌قدم برای توسعه QbD

1. شناسایی هدف محصول:
از اول باید مشخص کنیم که چه محصولی با چه ویژگی های قراره ساخته بشه ، و این ویژگی‌ها چطور روی ایمنی و کارایی محصول تاثیر می‌ذارن. اینجا دوباره چند تا اصطلاح دیگه مهم میشه:

شناسایی Target Product Profile (TPP) : اینکه چه محصولی با چه ویژگی های قراره ساخته بشه مثلا هدف، تولید محصول تزریقی به صورت محلول وریدی با دوز 200 میلی گرم درویال شیشه ای شفاف با حجم 10 میلی لیتر هست.

شناسایی Critical Quality Attribute(CQA) : اینکه ویژگی‌های کیفیتی مهم محصول که روی ایمنی، اثربخشی یا کیفیت تاثیر زیادی دارن چی هست. این ویژگی‌ها عواملی مثل قدرت دارو (potency)، خلوص (purity)، پایداری (stability)، سرعت حل شدن (dissolution rate) و اندازه ذرات هستن.

2. درک فرآیند:
اینکه فرآیند تولید به چه صورت هست، چه مواد اولیه و جانبی قراره استفاده بشه و CPP هم تعیین بشه.

3. تعیین فضای طراحی:
با استفاده از ابزارهایی مثل DOE، یک فضای طراحی که ترکیبات مختلف متغیرها رو نشون بده و محدوده ی قابل قبول همه متغیرها درونش مشخص بشه و تضمین کنه محصول همیشه با کیفیت باشه.

4. ایجاد استراتژی کنترل:
یه برنامه برای کنترل فرآیند باید طراحی بشه. اینکه چه تستهایی در حین فرآیند تولید باید انجام بشه که همه چیز توی فضای طراحی و محدوده ی قابل قبول بمونه و کیفیت محصول تضمین بشه.

5. نظارت و بهبود مداوم:
در ابتدای توسعه محصول ممکنه هنوز اطلاعاتمون در مورد محصول و ویژگی هاش کامل نباشه به همین دلیل در طول فرآیند تولید بعد از انجام تستهای مختلف باید دائماً کل فرآیند رو همیشه زیر نظر داشته باشیم و بر اساس داده‌های واقعی، بهبود بدیم. مثلا ممکنه در ابتدا به این نتیجه برسیم که بهتره pH در رنج بین 5 تا 6 بمونه ولی با تولید چند بچ از محصول متوجه بشیم که اگر رنج pH رو کمی تغییر بدیم در نهایت محصول با کیفیت تری خواهیم داشت.

در کل پروسه توسعه و تولید دارو هم باید ریسکهای احتمالی شناسایی بشه تا بتونیم با مشکلات احتمالی یا انحراف‌ها از فضای طراحی مقابله کنیم و یا حتی جلوی وقوعش رو بگیریم.

چه زمانی برای اجرای QbD مناسب‌تره؟

از این روش می‌شه تو مراحل مختلف توسعه دارو استفاده بشه، اما اگه از همون اول کار پیاده بشه، تاثیر بیشتری داره. بهترین زمان برای شروع QbD، موقع توسعه فرآیند تولید و فرمولاسیونه.

استفاده از QbD در مراحل مختلف توسعه دارو:

توسعه پیش‌بالینی (Preclinical Development)

تو این مرحله می‌تونیم از اصول QbD برای طراحی فرمولاسیون و فرآیند تولید استفاده کنیم.

- میتونیم شناسایی CQAs و مواد اولیه رو براساس ویژگی های محصول تعیین کنیم.

- با ارزیابی‌های اولیه، ریسک چالش‌ها و مشکلات احتمالی محصول و فرآیند رو بشناسیم و سعی کنیم رفعش کنیم.

توسعه فرمولاسیون

از اصول QbD می‌توان در مرحله توسعه فرمولاسیون استفاده کرد تا تاثیر عوامل فرمولاسیون روی ویژگی‌های محصول بررسی بشه.

- با استفاده از DOE، می‌توان اجزای فرمولاسیون رو به‌طور سیستماتیک تغییر داد و تاثیر هر کدوم رو روی CQAs بهینه کرد.

- فضای طراحی رو بررسی می‌کنیم تا محدوده‌های قابل قبولی از متغیرهای فرمولاسیون پیدا کنیم که کیفیت محصول دلخواه رو به دست بیاریم.

انتقال فناوری و مقیاس‌سازی

اصول QbD در انتقال فناوری و مقیاس‌سازی بسیار مهم هستن.

- از دانش به دست آمده در مراحل قبلی میشه برای انتقال موفق فرآیند به مقیاس بزرگتر استفاده بشه.

- ارزیابی ریسک می‌تونه به شناسایی چالش‌ها و توسعه استراتژی‌های کاهش ریسک در فرآیند مقیاس‌سازی کمک کنه.

تولید تجاری

اصول QbD در تولید تجاری هم ادامه پیدا می‌کنه تا کنترل فرآیند حفظ بشه و کیفیت محصول زیر نظر باشه.

- از تحلیل داده‌ها و نظارت مستمر برای بهینه‌سازی فرآیند تولید و به‌روزرسانی فضای طراحی در صورت نیاز استفاده می‌شه.

آیاQbD برای توسعه دارو ضروریه؟

در حالی که پیاده‌سازی QbD به‌طور قانونی برای توسعه دارو الزامی نیست، اما به شدت توصیه می‌شه و به‌عنوان یک روش خوب و کاربردی توسط سازمان‌های نظارتی و کارشناسان صنعت شناخته شده. اصول QbD یک رویکرد علمی و سیستماتیک برای تضمین کیفیت محصولات دارویی در طول چرخه حیات‌شون ارائه می‌ده. پیاده‌سازی این اصول مزایای زیادی داره که به چند موردش اشاره میکنم:

درک بهتر:
QbD به درک عمیق‌تری از محصول و ویژگی‌های بحرانی کیفیت ، فرآیندهای تولید و ریسک‌های مرتبط کمک می‌کنه. این دانش کمک می‌کنه مشکلات احتمالی رو بهتر کنترل و رفع کنیم.

ثبات کیفیت محصول:
با طراحی کیفیت از ابتدا، QbD کمک می‌کنه که کیفیت محصول همیشگی و قابل اعتماد باشه. این باعث می‌شه که تغییرات کمتری در کیفیت مشاهده بشه و احتمال شکست‌های تولید یا انحراف‌ها کاهش پیدا کنه.

کاهش ریسک‌ها:
QbD شامل ارزیابی ریسک و استراتژی‌های کاهش ریسک هست که به شناسایی و رفع مشکلات احتمالی در مراحل اولیه کمک می‌کنه. این رویکرد پیشگیرانه باعث کاهش مشکلات کیفیتی و افزایش ایمنی بیمار می‌شه.

بهینه‌سازی فرآیند:
QbD فرآیندهای تولید رو بهینه می‌کنه و باعث شناسایی CPPs و ایجاد فضای طراحی می‌شه. این امر منجر به افزایش کارایی، کاهش ضایعات و صرفه‌جویی در هزینه‌ها می‌شود.

رعایت مقررات:
QbD با انتظارات و دستورالعمل‌های نظارتی، مثل دستورالعمل‌های ICH هم‌ راستا است. اثبات درک کامل از کیفیت محصول و استفاده از استراتژی کنترلی قوی به رعایت الزامات نظارتی کمک می‌کنه.

بهبود مستمر:
QbD بر بهبود مستمر و مدیریت دانش در طول چرخه عمر محصول تأکید داره. نظارت مستمر، تحلیل داده‌ها و بازخوردها باعث بهینه‌سازی فرآیند و بهبود مستمر می‌شه.